Частицы-«фагемиды» производят токсины, убивающие целевые бактерии

Глобальный рост антибиотикорезистентности угрожает общественному здоровью, затрудняя борьбу с такими инфекциями, как туберкулез. Разработка новых антибиотиков не поспевает за ростом резистентности, что создает потребность в новых подходах.

Исследователи из MIT, Broad Institute и Гарварда представили в Nano Letters новую технологию уничтожения вредных бактерий. Они создали частицы — «фагемиды», — способные производить токсины, смертельные для целевых бактерий.

Более безопасная альтернатива фагам

Бактериофаги (вирусы, убивающие бактерии) давно используются для терапии. В отличие от антибиотиков широкого спектра, они действуют избирательно. Однако, как поясняет руководитель исследования Джеймс Коллинз, лизинг (разрыв) бактериальной клетки фагами приводит к выбросу опасных токсинов, что может вызвать сепсис.

В предыдущей работе команда модифицировала фаги для усиления действия антибиотиков. Новая цель — убивать бактерии, не разрывая клеток.

Как работают фагемиды

Используя методы синтетической биологии, ученые создали платформу фагемидов. Эти частицы доставляют в бактерии плазмиды — небольшие молекулы ДНК, способные реплицироваться внутри клетки-хозяина.

Попав в клетку, плазмиды экспрессируют различные токсичные для бактерии белки или пептиды. «Мы систематически тестировали разные антимикробные пептиды и бактериальные токсины. Комбинация нескольких из них внутри фагемидов позволяет убить подавляющее большинство клеток в культуре», — говорит Коллинз.

Экспрессируемые токсины нарушают ключевые клеточные процессы (например, репликацию), вызывая гибель клетки без её разрыва.

Высокая специфичность и отсроченная резистентность

Фагемиды инфицируют только определенный вид бактерий, что позволяет точечно воздействовать на патоген, не затрагивая остальной микробиом.

При многократном повторном заражении фагемидами у бактерий не наблюдалось признаков значительной резистентности, в отличие от экспериментов с обычными бактериофагами. Это позволяет проводить несколько циклов терапии для повышения эффективности.

Коллинз признает, что бактерии в конечном итоге разовьют устойчивость к любому воздействию, но, вероятно, на это уйдет гораздо больше времени, чем при классической фаговой терапии.

Перспективы применения

• «Коктейли» фагемидов можно применять для лечения инфекций с неустановленным возбудителем, подобно антибиотикам широкого спектра.
• Более вероятный сценарий — использование фагемидов вместе с быстрыми диагностическими тестами. Врач сможет оперативно идентифицировать бактерию и назначить специфичный фагемид для её уничтожения.

Пока команда экспериментировала с фагемидами против E. coli. В планах — создание частиц для борьбы с такими патогенами, как Clostridium difficile и Vibrio cholerae.

Экспертная оценка

Альфонсо Харамильо, профессор синтетической биологии Уорикского университета (не участвовавший в исследовании), отмечает, что работа демонстрирует преимущество синтетической биологии в создании более эффективных антимикробных частиц по сравнению с классическими подходами.

«Комбинирование синтетических генетических устройств с фагами как средствами доставки позволяет системно перепрограммировать патогенные бактерии на гибель. Фокус на нереплицирующихся фагах очень уместен, так как такие частицы более пригодны для применения у людей, поскольку не считаются генетически модифицированными организмами», — поясняет он. По его мнению, эта работа — усовершенствованная форма фаговой терапии, которая может стать антибиотиками будущего.