E. coli может быстро развить устойчивость к антибиотикам во время лечения

Ученые задокументировали случай, когда у критически больного пациента в процессе лечения инфекции кровотока, вызванной E. coli, у бактерий развилась устойчивость к антибиотику. Это геномное доказательство того, как резистентность может возникать в реальном времени.

Исследование, проведенное Ливерпульской школой тропической медицины (LSTM) и опубликованное в Journal of Medical Microbiology, описывает быструю эволюцию устойчивости у штамма E. coli к пиперациллину/тазобактаму (TZP). Это препарат первой линии для серьезных бактериальных инфекций, сочетающий антибиотик с ингибитором бета-лактамаз — ферментов, обеспечивающих устойчивость.

Изначально инфекция казалась излечимой, но бактерии быстро выработали механизм ускользания от действия препарата. Они не приобрели новые гены устойчивости, а усилили уже имеющийся, преодолев эффект ингибитора.

"Это яркий пример того, как устойчивость эволюционирует под давлением антибиотика", — сказал соавтор исследования доктор Томас Эдвардс.

Ученые выявили десятикратное увеличение копий ключевого гена устойчивости в бактериальном изоляте. Это привело к 32-кратному повышению концентрации антибиотика, необходимой для уничтожения бактерий, что в итоге привело к неудаче лечения — и всё в течение болезни одного пациента.

Используя высокоточное полногеномное секвенирование, команда подтвердила генетические изменения. Усиленный ген blaTEM-1 кодирует бета-лактамазу, которая расщепляет антибиотик пиперациллин. Хотя комбинация TZP призвана ингибировать эти ферменты, огромный объем их производства после дупликации гена подавил защитный эффект, позволив инфекции сохраниться. Лабораторные эксперименты подтвердили, что воздействие TZP заставляет E. coli генерировать ещё больше копий гена.

"Этот случай подчеркивает, насколько адаптивными могут быть бактерии. Мы наблюдали не только быстрое развитие резистентности, но и дупликации других генов, что может отражать более широкие адаптации, потенциально влияющие на поведение патогена в организме хозяина", — отметила ведущий автор исследования Элис Фрейзер.

Такая эволюция "внутри пациента" создает серьезную диагностическую проблему. Рутинные тесты на устойчивость могут недооценивать риск неудачи лечения, если не обнаруживают бактерии, способные быстро наращивать производство ферментов под давлением антибиотиков.

Исследование также указывает, что 40% новых кандидатов в антибиотики в разработке представляют собой комбинации с ингибиторами бета-лактамаз, подобные TZP. Это вызывает серьезную озабоченность как у разработчиков лекарств, так и у клиницистов.

"Эта работа показывает, почему полагаться на статические профили устойчивости может быть ошибочно. Нам нужны диагностические инструменты, способные обнаруживать возникающие механизмы, такие как амплификация генов, а не только наличие или отсутствие генов устойчивости", — добавил доктор Эдвардс.

Результаты подчеркивают необходимость больше инвестировать в диагностику и средства наблюдения, которые могут выявлять динамичные, трудноуловимые механизмы резистентности до того, как они поставят под угрозу лечение.

На основе этой работы доктор Эдвардс и коллеги проводят двухлетний проект по дальнейшему изучению механизмов амплификации гена blaTEM-1 в E. coli и возможности его эффективного прогнозирования.