Количественные подходы дают новую перспективу на развитие устойчивости к антибиотикам

Используя количественные модели роста бактерий, группа биофизиков из Калифорнийского университета в Сан-Диего обнаружила необычный механизм, с помощью которого устойчивость к антибиотикам позволяет бактериям размножаться в их присутствии. Эта проблема становится всё более актуальной для больниц и домов престарелых в США.

По данным Центров по контролю и профилактике заболеваний, устойчивые к антибиотикам бактерии стали причиной более 2 миллионов заболеваний и примерно 23 000 смертей в США за прошлый год, добавив $20 млрд к затратам на здравоохранение.

Понимание того, как бактерии растут и развивают устойчивость, может помочь остановить её распространение, если учёные смогут воздействовать на сам процесс эволюции.

"Понимание того, как бактерии, несущие устойчивость к антибиотикам, растут в их присутствии, критически важно для прогнозирования распространения и эволюции лекарственной устойчивости", — отмечают учёные в статье, опубликованной 29 ноября в журнале Science.

Исследователи обнаружили, что экспрессия генов устойчивости у штаммов моделируемой бактерии E. coli зависит от сложной взаимосвязи между статусом роста бактериальной колонии и эффективностью механизма резистентности.

"В ходе развития полной устойчивости к препарату штамм бактерий часто сначала приобретает механизм с очень ограниченной эффективностью, — говорит руководитель исследования, профессор физики и биологии Терри Хва. — В то время как взаимодействие препарата и механизма резистентности во время критической фазы эволюции устойчивости к полной силе ранее было мало изучено".

Степень устойчивости бактерии зависит от её состояния роста, которое, в свою очередь, зависит от эффективности препарата, а она — от экспрессии самой устойчивости. Для класса распространённых препаратов эта цепь циклических отношений эффективно способствовала повышению действенности устойчивости в промежуточном диапазоне доз лекарства.

Использование прогностических количественных моделей помогло исследователям сформулировать критические эксперименты. В экспериментах клетки E. coli с разной степенью устойчивости выращивались в тщательно контролируемых средах с разными дозами антибиотика в "микрофлюидных" устройствах, что позволило непрерывно наблюдать за отдельными клетками.

Была обнаружена область доз препарата, для которой генетически идентичные клетки демонстрировали радикально разное поведение: значительная часть клеток переставала расти, несмотря на наличие гена устойчивости, в то время как другие продолжали расти с высокой скоростью. Это явление, названное "бистабильностью роста", произошло в количественном соответствии с математическими моделями исследователей, как в зависимости от дозы препарата (задаётся средой), так и от степени устойчивости штамма (задаётся генетическим составом и может меняться в ходе эволюции).

"Выявление этого поведения даёт понимание эволюции лекарственной устойчивости, — говорит Хва. — С помощью этой модели мы можем отслеживать, как приобретается устойчивость, и количественно оценивать эффективность препарата".

Однако эта модель была установлена только для одного класса препаратов и одного класса механизмов устойчивости. Хва считает важным создать такие прогностические модели для всех распространённых препаратов у патогенных бактериальных видов.

"Я надеюсь донести до фармацевтических компаний и больниц мысль, что существует информативный, количественный способ изучения действия препарата на бактерии и последствий его применения, пока бактерии пытаются приобрести устойчивость, — добавляет он. — Этот подход можно включить как в разработку, так и в оценку эффективности препарата в клинически значимых условиях".

Принцип взаимодействия между препаратом и устойчивостью важен для понимания не только эволюции устойчивости к антибиотикам, но и её появления при других заболеваниях. Яркий пример — быстрое возникновение устойчивых к лечению линий рака, что лежит в основе большинства неудач терапии. Связь между этими процессами была достаточной для того, чтобы программа Национального института рака по физико-онкологическим наукам выступила со-спонсором данного исследования.