Двухключевой "сейф" для доставки терапии против рака

Ученые Университета Райса создали настраиваемый вирус, работающий как банковская ячейка. Для его открытия и высвобождения терапевтического груза требуются два ключа.

Лаборатория биоинженера Джунхэ Су разработала аденоассоциированный вирус (AAV), который активируется только в присутствии двух выбранных протеаз — ферментов, расщепляющих другие белки. Поскольку уровень определенных протеаз повышен в местах опухолей, вирусы можно запрограммировать нацеливаться и уничтожать раковые клетки.

Исследование опубликовано на этой неделе в онлайн-журнале Американского химического общества ACS Nano.

AAV довольно безвредны и стали объектом интенсивного изучения как средства доставки для генной терапии. Исследователи часто пытаются направить AAV к клеточным рецепторам, которые могут быть слегка сверхэкспрессированы на больных клетках.

Лаборатория Су использует другой подход. «Мы искали другие типы биомаркеров, помимо клеточных рецепторов, присутствующих в очагах заболеваний», — сказала Су. «При раке молочной железы, например, известно, что опухолевые клетки выделяют внеклеточные протеазы, но, возможно, более важны инфильтрирующие иммунные клетки, которые мигрируют в микроокружение опухоли и начинают выбрасывать целую кучу протеаз».

«Именно на это мы нацеливаемся для таргетной доставки. Наша основная идея — создать вирусы, которые в заблокированной конфигурации ничего не могут сделать. Они инертны», — сказала она. Когда запрограммированные AAV сталкиваются с правильными протеазными «ключами» в очагах болезни, «эти вирусы разблокируются, связываются с клетками и доставляют груз, который либо убьет клетки для терапии рака, либо доставит гены, которые могут их исправить для других заболеваний».

Лаборатория Су генетически вставляет пептиды в самоорганизующиеся AAV, чтобы заблокировать капсиды — твердые оболочки, защищающие гены внутри. Целевые протеазы распознают пептиды «и откусывают замки», эффективно разблокируя вирус и позволяя ему связываться с больными клетками.

«Если бы мы искали только одну протеазу, она могла бы быть в месте рака, но также и где-то еще в вашем теле, где есть воспаление. Это могло бы привести к нежелательным побочным эффектам», — сказала она. «Требуя для открытия заблокированного вируса двух разных протеаз — скажем, протеазы A и протеазы B — мы можем достичь более высокой специфичности доставки, поскольку вероятность одновременного повышения уровня обеих протеаз в одном месте становится меньше».

В будущем для обнаружения как идентичности, так и концентрации повышенных протеаз будут использоваться методы молекулярной визуализации. «Имея эту информацию, мы сможем выбрать из нашей панели созданных вариантов вирусное устройство с нужными свойствами для нацеливания на этот очаг заболевания. Вот куда мы хотим прийти», — сказала она.

Су отметила, что повышенный уровень протеаз обнаруживается вокруг многих пораженных тканей. Она предположила, что эти активируемые протеазами вирусы могут быть полезны для лечения не только рака, но и неврологических заболеваний, таких как инсульт, болезни Паркинсона и Альцгеймера, а также сердечных заболеваний, включая инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность.

Конечная цель этой технологии — разработать вирусы, способные выполнять комбинацию шагов для нацеливания. «Чтобы повысить специфичность разблокировки вируса, можно представить создание вирусов, которым для открытия требуется гораздо больше ключей», — сказала она. «Например, вам могут понадобиться и протеаза A, и протеаза B, а также клеточный рецептор, чтобы разблокировать вирус. Работа, представленная здесь, — хороший первый шаг к этой цели».