Фермент с удивительной двойной функцией

Ученые Боннского университета выяснили удивительную двойную функцию церамидсинтазы. Этот фермент не только катализирует ключевой этап производства жизненно важных липидов, но и способен включать или выключать гены, участвующие в липидном обмене. Исследование опубликовано в Cell Reports.

Церамидсинтазы связывают жирные кислоты с определенными аминокислотами, образуя церамиды, которые выполняют ряд жизненно важных функций. Их значение настолько велико, что ферменты, их производящие, почти не изменились за миллионы лет эволюции. Например, церамидсинтаза плодовой мушки Drosophila очень похожа на человеческую. Однако, в отличие от насекомого, у человека есть шесть разных вариантов этого фермента.

Тем не менее, плодовая мушка идеальна для изучения церамидсинтазы. Она может дать ответ на вопрос, давно волнующий молекулярных биологов: зачем большинству церамидсинтаз, помимо каталитического центра, нужен так называемый гомеодомен — белковая область, обычно связывающаяся с ДНК и характерная для транскрипционных факторов.

Церамидсинтаза выключает гены, участвующие в липидном обмене

Исследователи показали, что церамидсинтаза у плодовых мушек также закреплена во внутренней мембране клеточного ядра. «Церамидсинтаза может связываться здесь с определенными участками ДНК и отключать конкретные гены», — объясняет первый автор исследования Марианджела Сочиале.

Однако синтаза делает это не произвольно, а в зависимости от пищевого статуса мухи. При голодании церамидсинтаза ослабляет хватку, что позволяет, например, считывать ген липазы 3. Этот фермент расщепляет жир на компоненты для выработки энергии. При достатке пищи ген липазы 3 остается заблокированным, и жир откладывается в депо. «Таким образом, церамидсинтаза выполняет важную контрольную функцию в липидном обмене», — подчеркивает доктор Рейнхард Бауэр.

Ранее ученые обнаружили мутацию Schlank («стройный»), из-за которой мушки теряли вес. «Теперь мы знаем, что к фенотипу Schlank приводит мутация в пределах гомеодомена, — объясняет Бауэр. — В результате фермент больше не может связываться с ДНК». Муха постоянно производит липазу 3, даже при благоприятных условиях, и не способна накапливать жировые запасы.

Интересно, что этот эффект исчезает, когда исследователи вставляют в мух Schlank неповрежденный ген церамидсинтазы мыши. «Ген мыши также способен регулировать активность липазы у мухи, и это зависит от пищевого статуса. Это позволяет предположить, что гомеодомен играет у млекопитающих и, вероятно, у человека роль, аналогичную его роли у Drosophila».

Таким образом, церамидсинтаза может быть общим центральным контрольным пунктом в липидном обмене. Это делает гомеодомен перспективной новой мишенью для лекарств, например, против ожирения или диабета. Функция транскрипционного фактора у церамидсинтаз также может играть роль при других заболеваниях, таких как редкий неизлечимый синдром Цельвегера.