Новые функции хроматиновых ремоделеров
Крупные молекулярные моторы, состоящие из дюжины различных белков, регулируют доступ к геному, что необходимо для транскрипции генов и репарации повреждений ДНК. Сьюзан Гассер и её команда раскрыли новый аспект активности таких ремоделеров в ядре. В недавней статье в Molecular Cell они показали, что два родственных хроматиновых ремоделера помогают транспортировать разорванные цепи ДНК в специфические участки ядра для репарации. Учитывая потерю целостности генома, сопровождающую рак и старение, неудивительно, что родственные ремоделеры мутируют на ранних стадиях развития рака у человека.
Динамику доступности ДНК регулирует большое и разнообразное семейство АТФаз — ремоделеры хроматина семейства SWI/SNF, которые сдвигают, заменяют и удаляют гистоны из хроматина.
Показав ранее роль конкретного ремоделера хроматина — комплекса INO80 — в подвижности ДНК в ядре, лаборатория Гассер пошла дальше и исследовала значимость дальнего перемещения ДНК в ядре. Они обнаружили, что комплекс INO80 вместе с тесно связанным ремоделером SWR-C (у людей — SRCAP) необходим для перемещения персистирующих двунитевых разрывов к местам репарации на периферии ядра. Два различных сайта заякоривания благоприятствуют разным путям репарации: один включает обработку белков, связанных с местом повреждения, а другой просто изолирует разрыв от случайного вторжения в другие области генома. Такое вторжение часто приводит к хромосомным транслокациям, которые могут генерировать онкогенные белки слияния. Наиболее известный пример — транслокация, генерирующая тирозинкиназный белок слияния Bcr-Abl, который запускает развитие хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ).
Двунитевые разрывы возникают во время репликации ДНК при столкновении с особенно сложными последовательностями (повторами) или РНК-полимеразами, а также при воздействии на клетки ионизирующего излучения. Неотремонтированные повреждения могут привести к потере геномной информации, что, в свою очередь, порождает мутации или аллели, нарушающие контроль деления и/или судьбы клеток. Старение и рак угрожают пациентам с ослабленным механизмом репарации двунитевых разрывов ДНК.
Результаты лаборатории Гассер проливают свет на важный вклад ремоделеров хроматина в репарацию двунитевых разрывов. Два наиболее распространённых пути репарации — non-homologous end joining или копирование генетической информации с присоединённой сестринской хроматиды — могут не требовать пространственной реорганизации разрывов ДНК, которую наблюдала команда. Однако ключевые резервные механизмы — break-induced replication или рекомбинация, опосредованная микрогомологией, — по-видимому, требуют этого перемещения.
«До сих пор многие сосредотачивались на ремоделерах хроматина в регуляции транскрипции, — комментирует Сьюзан Гассер. — Однако наши результаты указывают на важную роль этих распространённых молекулярных машин в репарации ДНК. Наша работа также подчёркивает важность организации ядра для конкретных путей репарации, о чём пока мало кто задумывается».
В зависимости от фазы клеточного цикла один или оба этих хроматиновых ремоделера (SWR-C или комплекс INO80) способствуют транспорту персистирующего разрыва либо к ядерной поре, либо ко второму консервативному сайту на внутренней ядерной мембране, где консервативный SUN-доменный белок Mps3 подавляет случайное вторжение цепи.
«Разделение различных ролей ремоделеров хроматина и понимание их способа функционирования выходит за рамки чисто академического интереса, — комментирует Гассер. — Многие виды рака становятся зависимыми от ремоделеров хроматина для выживания при репликационном повреждении, сопровождающем клеточную трансформацию. Лучшее понимание процессов, контролируемых этими ремоделерами, может помочь нам вмешаться, чтобы избирательно уничтожать раковые клетки».