Выявлены вероятные молекулярные механизмы патогенеза SARS-CoV-2 с помощью сетевой биологии

Вирусные и бактериальные патогены используют белки, которые взаимодействуют с высокоценными мишенями внутри человеческих клеток, атакуя так называемый хост-интерактом — сетевую карту всех белково-белковых взаимодействий в клетках.

Исследователи из Университета Алабамы в Бирмингеме под руководством Шахида Мухтара, Ph.D., построили интерактом, который включает интерактом клеток легочного эпителия человека, интегрированный с интерактом SARS-CoV-2. Применение инструментов сетевого биологического анализа к этому человеческому/SARS-CoV-2 интерактому выявило потенциальные молекулярные механизмы патогенеза вируса, ответственного за пандемию COVID-19.

Исследование, опубликованное в журнале iScience, идентифицировало 33 высокоценные терапевтические мишени SARS-CoV-2, возможно, вовлеченные в проникновение вируса, его пролиферацию и выживание для установления инфекции и прогрессирования заболевания.

Построение интерактома

Исследователи создали специфичный для клеток Calu-3 человеческий-SARS-CoV-2 интерактом (CSI), выполнив несколько шагов:

  1. Исходной точкой стал опубликованный в 2015 году всеобъемлющий человеческий интерактом из экспериментально подтвержденных взаимодействий (18 906 узлов и 444 633 "ребра" — связей).
  2. Из двух исследований 2020 года был составлен исчерпывающий список из 394 белков хозяина, взаимодействующих с коронавирусом (SARS-CoV-2 interacting proteins, SIPs).
  3. Запрос этих 394 SIPs в человеческом интерактоме позволил сгенерировать подсеть из 12 852 узлов и 84 100 ребер.
  4. Эти взаимодействия были отфильтрованы с учетом временных изменений во время инфекции COVID-19, используя данные экспрессии клеток эпителия дыхательных путей человека (Calu-3), обработанных SARS-CoV-2.
  5. Интеграция этих данных с подсетью SIPs привела к созданию CSI, содержащего 214 SIPs, взаимодействующих со своими соседями первого и второго порядка, и образующего сеть из 4 176 узлов и 18 630 ребер.

Результаты анализа

CSI имел степенное распределение и свойства свободной от масштаба сети, подобно другим человеческо-вирусным интерактомам.

  • Топологический кластерный и pathway-анализ показал, что вирус SARS-CoV-2 атакует центральные узлы сети хозяин-вирус, которые участвуют в ключевых функциональных путях.
  • Анализ центральности сети обнаружил 33 высокоценные мишени SARS-CoV-2 для возможной лекарственной терапии.
  • Вероятностное моделирование прояснило критическую регуляторную схему и молекулярные события, относящиеся к COVID-19, в частности, ответные реакции модификации хозяина и цитокиновый шторм.

"Наши интегративные анализы топологии сети позволили нам выяснить лежащие в основе молекулярные механизмы и пути патогенеза SARS-CoV-2", — сказал Мухтар. Его лаборатория продолжает работу над сетевой медициной и искусственным интеллектом для борьбы с COVID-19 и другими воспалительными заболеваниями человека.

2020-09-23