Детские раковые опухоли объединяет "заблокированный" фермент, управляющий генами
Исследователи из Университета Висконсин-Мэдисон обнаружили, что причиной неконтролируемого роста клеток при особо опасном типе редкого рака раннего детского возраста является белок, который в норме там отсутствует.
Речь идет об эпендимомах задней черепной ямки типа А (PFA), опухолях, расположенных в основании мозга. Они трудно удаляются хирургически, и более чем у четверти детей приводят к летальному исходу в течение пяти лет после диагноза. Исследование, опубликованное на этой неделе в журнале Molecular Cell, описывает роль в клетках этой опухоли белка EZHIP, который в норме присутствует только в яичниках и яичках. Это открытие может указать на новую мишень для терапии.
Питер Льюис, профессор биомолекулярной химии, изучает динамику хроматина — белки и процессы, которые упаковывают и распаковывают около двух метров геномной ДНК в ядре каждой человеческой клетки. Его группа ранее показала, что специфические мутации в гистонах — белковых "катушках", вокруг которых намотана ДНК, — могут менять экспрессию генов и превращать клетку в раковую.
"Эти мутантные гистоны, или онкогистоны, составляют крошечную долю от общего содержания гистонов в опухолевых клетках, но их влияние непропорционально велико", — говорит Льюис.
В норме гистоны помогают управлять экспрессией генов, раскручивая части ДНК только в нужных биохимических условиях. Мутантный гистон может раскрывать или скрывать гены в неподходящее время.
В случае смертельной опухоли ствола мозга — диффузной внутренней понтинной глиомы (DIPG) — Льюис и другие обнаружили в 2013 году, что онкогистон K27M ингибирует активность фермента PRC2. Нарушения в работе PRC2, который сам помогает контролировать экспрессию генов, могут вызывать озлокачествление клеток.
В новом исследовании, проведенном с участием аспиранта Сиддханта Джайна, профессора Мелиссы Харрисон и коллег из Центра здоровья Университета Макгилла, ученые обнаружили, что молекулы, управляющие опухолями DIPG и PFA-эпендимомами, функционируют удивительно похожим образом.
"На молекулярном уровне PFA-эпендимомы выглядят в точности как DIPG. У них были все характерные признаки", — говорит Льюис. — "Но мы не нашли в них онкогистона K27M. Вместо этого клетки, дающие начало этой опухоли, каким-то образом включили производство белка EZHIP".
Этого быть не должно. EZHIP — это белок, который в норме активен только в клетках яичников и яичек, а не вблизи опухолей мозга.
"Мы не понимаем, как он включается в мозге, но теперь мы знаем, что он делает, когда присутствует. Мы выяснили, что он действует так же, как онкогистоны K27M. Он ингибирует тот же комплекс PRC2".
Когда PRC2 активен, он одновременно "считывает" химические модификации с гистонов и "записывает" новые, чтобы способствовать правильной компактизации хроматина и функции клетки.
"EZHIP и K27M вызывают у PRC2 "писательский блок". И блокируется не любая форма PRC2, а специфическая активированная форма — "супер-писатель", — объясняет Льюис.
Прицельное изучение PRC2 и его эффектов может открыть новые пути для лечения этих видов рака.
"Поскольку мы понимаем, как форма PRC2 ингибируется этими опухолевыми белками, мы теперь можем разработать скрининг малых молекул, нацеленных на эту специфическую форму фермента", — говорит Льюис. — "Специфическая нормальная локализация EZHIP в гонадах и присутствие K27M только в опухолевых клетках также делают их потенциальными кандидатами для противоопухолевых вакцин".
Во втором исследовании, опубликованном на этой неделе в Proceedings of the National Academy of Sciences, та же группа исследователей обнаружила, что на активность PRC2 влияет другой онкогистон — G34. Он присутствует в 92% гигантоклеточных опухолей кости, еще одного педиатрического новообразования. В этих опухолях онкогистоны G34 позволяют PRC2 быть сверхактивным в тех частях генома, где он в норме не функционирует.
"Эти специфические костные опухоли, как правило, менее смертельны, чем DIPG, но понимание роли PRC2 в их опухолегенезе дает возможность изучить альтернативные методы терапии", — говорит Льюис.