CRISPR: 10 лет революции в геномном редактировании и взгляд в будущее
Обычно медицинские инновации проходят путь от идеи до пациента за 17 лет. Но CRISPR, технология редактирования генов, оказалась настолько мощной, что её влияние ощутили гораздо быстрее. В этом месяце CRISPR отмечает 10-летие, и она уже существенно повлияла на лабораторную науку, повысив точность и скорость исследований, а также привела к клиническим испытаниям для ряда редких заболеваний и рака.
«Это революция в процессе», — говорит доктор Эрик Топол из Scripps Research Translational Institute. По словам Брэда Рингейзена из Innovative Genomics Institute в Калифорнийском университете в Беркли, рост CRISPR «не имеет себе равных» в науке.
Что такое CRISPR?
В природе бактерии используют системы CRISPR для идентификации и отключения генов атакующих вирусов. Учёные поняли, что эту бактериальную иммунную систему (аббревиатура от «clustered regularly interspaced short palindromic repeats») можно перепрофилировать для редактирования клеток растений, животных и людей.
CRISPR может найти конкретное место в цепи ДНК и сделать разрез, добавить или заменить генетическую «букву» или даже целое «слово».
«Это поистине удивительно, — говорит Фёдор Урнов из Innovative Genomics Institute. — Она работает в любой биологической среде, куда её поместили».
В конце июня 2012 года биохимики Дженнифер Даудна и Эмманюэль Шарпантье опубликовали статью, описывающую, как CRISPR редактирует гены (в 2020 году они получили Нобелевскую премию по химии). В январе 2013 года исследователи из Гарварда и MIT показали, что с помощью CRISPR можно редактировать клетки млекопитающих.
«CRISPR прошла долгий путь всего за 10 лет, дальше, чем я могла себе представить, — сказала Даудна в электронном письме. — Каждый год мы видим всё больше клинических испытаний CRISPR-терапий и новых применений».
Редактирование генов существовало и до CRISPR, но было менее эффективным. CRISPR проста в использовании, быстра и обеспечивает гораздо более высокую точность редактирования.
«Есть много случаев, когда без CRISPR жизнь учёных была бы намного сложнее», — говорит Беверли Дэвидсон, нейробиолог из Детской больницы Филадельфии.
CRISPR по-прежнему может иметь нецелевые эффекты, но риск намного меньше, чем у других инструментов редактирования. Это объясняет, почему область движется медленно и осознанно.
«Никто не хочет совершить ошибку, которая навредит потенциалу, потому что потенциал необычайно велик», — говорит доктор Джон Леонард, президент и CEO компании Intellia Therapeutics.
CRISPR в лечении рака
CRISPR может улучшить лечение рака, усиливая иммунную систему. С 2016 года её используют в испытаниях на пациентах с раком крови, редактируя их собственные иммунные клетки вне тела для атаки на рак.
Этот подход, называемый CAR-T, доказал свою эффективность против нескольких типов рака крови. До сих пор CAR-T приходилось создавать для каждого отдельного пациента, что требует денег и времени.
Компания Caribou Biosciences работает над «готовой» версией лечения, которая будет храниться в морозильной камере для следующего пациента. Это сократит недели подготовки и потенциально снизит стоимость.
В первом клиническом испытании у шести пациентов с неходжкинской лимфомой после однократной дозы терапии не было обнаружено рака, — говорит Рэйчел Хаурвиц, соучредитель и CEO Caribou.
CRISPR против редких заболеваний
Более 6000 редких наследственных заболеваний вызваны одной генетической «опечаткой». CRISPR предлагает возможность вырезать дефектный ген, усилить другой или заменить проблемные генетические «буквы».
Первая генная терапия серповидноклеточной анемии на основе CRISPR ожидает одобрения в этом году.
С другими заболеваниями сложнее. Например, болезнь Помпе, ослабляющая сердечные и скелетные мышцы, имеет 100 различных вариантов, каждый из которых потребует отдельного редактирования, говорит доктор Типпи Маккензи из UCSF.
В своей работе Маккензи разрабатывает подходы к редактированию генов, которые можно применять к плоду во втором или третьем триместре, для лечения заболеваний, которые легче лечить in utero.
«Есть несколько преимуществ лечения заболеваний до рождения», — говорит Маккензи. Редактирование плода исправит болезнь, но не будет передано его будущим детям.
Потенциал для редактирования сельскохозяйственных культур
Потенциал использования CRISPR для улучшения сельскохозяйственных культур «замечателен» и может помочь обеспечить продовольствием миллиарды людей, считает Рингейзен.
Отредактированные культуры в основном теоретические, но некоторые недавно появились на рынке. Растения, отредактированные с помощью CRISPR, технически могут не быть «генетически модифицированными организмами» (ГМО) в классическом смысле, говорит Закари Липпман из Cold Spring Harbor Laboratory.
ГМО подразумевает перенос генов из одного вида в другой. Редактирование генов, напротив, усиливает способность, уже присутствующую в ДНК растения или родственного вида, делая его более устойчивым к жаре, болезням, ускоряя рост.
«В конце концов, это не панацея», — говорит Липпман. — Это становится ещё одним инструментом в наборе того, что уже использует обычная и современная селекция».
Вызовы следующего десятилетия
Самый большой скандал с CRISPR произошёл в ноябре 2018 года, когда китайский учёный Хэ Цзянькуй отредактировал человеческие эмбрионы. Большинство учёных и медицинских этиков поддерживают идею редактирования генов для улучшения жизни больного, но ужасаются при мысли о редактировании генома эмбриона, изменения которого передадутся потомкам.
«Мы недостаточно знаем о биологии человека, чтобы вносить изменения от имени нерождённых», — говорит Леонард. Практически все состояния, которые можно было бы улучшить таким редактированием, можно лечить или предотвращать другим способом.
Две другие основные проблемы CRISPR как медицинской терапии: снижение астрономической стоимости и разработка способов доставки редактирования в большее количество органов и клеток.
«Доставка — это узкое место, которое, если мы сможем преодолеть, позволит реализовать гораздо более широкий потенциал редактирования генов», — говорит Фэн Чжан из Broad Institute.
Пока большинство редактирований проводятся в крови (её можно редактировать вне тела), в глазу (относительно легко достичь) или в печени. CRISPR доставляется в организм с помощью безвредных вирусов или крошечных шариков жира.
Стоимость остаётся препятствием. Одна терапия для взрослых с гемофилией, одобренная FDA в прошлом году, стоит около 3,5 миллионов долларов за разовое лечение.
«Хотим ли мы будущего, где каждое такое лечение стоит 3 миллиона долларов?» — задаётся вопросом Урнов. Леонард считает, что разовое лечение, ведущее к излечению, «может быть невероятно экономически эффективным». Сначала нужно начать с инноваций, а затем решать вопрос доступности.
Что ждёт в будущем?
Исследователи надеются однажды надёжно редактировать несколько генов одновременно, что позволит CRISPR бороться с более распространёнными сложными заболеваниями.
Джордж Чёрч из Гарвардской медицинской школы, один из пионеров CRISPR, уже сделал до 24 000 правок в одной клетке и работает над тем, чтобы достичь 1 миллиона. Он надеется восстановить шерстистого мамонта с помощью такого мультиплексного редактирования, а также помочь людям обрести устойчивость к опасным вирусам.
Рингейзен хотел бы регулировать гены, контролирующие воспаление, для лечения болезней Паркинсона или Альцгеймера. В сельском хозяйстве он представляет себе редактирование растений и микробов для улавливания углерода.
Чжан хотел бы использовать редактирование генов для восстановления клеток до более молодого и здорового состояния, чтобы улучшить здоровье людей в течение жизни.
«Я бы хотел будущего, в котором мы будем использовать CRISPR для предотвращения болезней до их начала», — говорит Урнов.