Clostridioides difficile захватывает кофактор клеток крови для построения защитного щита

Бактерия Clostridioides difficile (C. diff) заставляет нас кровоточить, а затем использует нашу кровь для защиты от нас самих.

Учёные из Медицинского центра Университета Вандербильта обнаружили у C. diff белковую систему, которая распознаёт и захватывает гем (часть гемоглобина), чтобы построить защитный щит. Этот щит отражает угрозы со стороны нашей иммунной системы и антибиотиков. Результаты, опубликованные в журнале Cell Host & Microbe, раскрывают уникальный механизм выживания C. diff в кишечнике человека и указывают на новые стратегии для ослабления его защиты.

C. diff — наиболее частая причина внутрибольничных инфекций в США — вызывает диарею и воспаление толстой кишки (колит). Риск заражения повышен у людей, принимающих антибиотики, которые нарушают защитную микробиоту кишечника. 20% пациентов страдают от рецидивирующих инфекций C. diff, несмотря на лечение.

Когда C. diff колонизирует кишечник, он производит токсины, вызывающие повреждение тканей и воспаление. Клетки крови разрушаются, высвобождая гем — часть гемоглобина, связывающую железо и кислород.

Эрик Скаар (Eric Skaar) и коллеги изучали, как бактерии реагируют на гем, который является одновременно источником питательного железа и реактивным токсичным соединением.

«Организмы, сталкивающиеся с большим количеством гема, должны иметь способы справляться с его токсичностью. Мы хотели понять, как C. diff справляется с воздействием гема», — сказал Скаар.

Исследователи показали, что C. diff при воздействии гема увеличивает экспрессию ранее не изученной белковой системы. Её назвали HsmRA (heme sensing membrane proteins R and A) и показали, что HsmR распознаёт гем, а HsmA захватывает его. Также выяснилось, что система HsmRA генетически консервативна у многих видов бактерий.

Связывание гема в бактериальной мембране белком HsmA служит защитной цели, во-первых, просто снижая концентрацию свободного гема. Также учёные обнаружили, что HsmA использует связывание гема для защиты C. diff от окислительного стресса, в том числе производимого нейтрофилами и макрофагами нашей иммунной системы для уничтожения бактерий.

«C. diff использует кофакторы из наших собственных клеток в качестве щита для защиты от нашего врождённого иммунного ответа», — отметил Скаар.

Окислительный стресс также играет роль в действии антибиотиков. «Антибиотики имеют разные молекулярные мишени... но конечным результатом этого стресса для клетки часто является массивное накопление окислительного стресса, который, как многие полагают, является основной причиной гибели бактерий от антибиотиков», — пояснил Скаар.

Исследователи изучили, защищает ли система HsmRA C. diff от антибиотиков.

«Мы обнаружили действительно впечатляющий фенотип с ванкомицином и метронидазолом — двумя антибиотиками первой линии для лечения C. diff. C. diff, экспрессирующий HsmA, когда HsmA связан с гемом, гораздо более устойчив к ванкомицину и метронидазолу», — сказал Скаар.

Также было показано, что штаммы C. diff с инактивированными HsmR или HsmA хуже колонизируют кишечник в мышиной модели рецидивирующей инфекции.

«Интересно предположить, что преимуществом повреждений, связанных с токсинами, является то, что C. diff может захватывать освобождённый гем и использовать его в качестве щита для защиты от различных факторов, вызывающих окислительный стресс — иммунных клеток, антибиотиков и, возможно, других бактерий», — сказал Скаар.

Результаты предполагают, что воздействие на щит HsmA-гем может повысить чувствительность C. diff к антибиотикам, таким как ванкомицин и метронидазол. Неясно, станет ли HsmA, мембранный белок, пригодной мишенью для лекарств.

Однако, возможно, лишить C. diff строительных блоков гема, уменьшив повреждение тканей или введя белки, связывающие гем. Исследователи изучат, можно ли повысить чувствительность C. diff к антибиотикам, совместно вводя гем-связывающий белок во время инфекции в модели на животных.

«Мы рассматриваем это как потенциально мощную стратегию лечения C. diff», — сказал Скаар.

В других исследованиях учёные изучат, имеет ли генетически консервативная система HsmRA у многих разных организмов ту же функциональную роль — защиту от активных форм кислорода. Также они пытаются понять точный механизм, с помощью которого HsmA-гем обезвреживает окислительный стресс.