Патоген C. diff использует токсичное соединение для конкурентного преимущества
Clostridioides difficile (C. diff) — наиболее частая причина внутрибольничных инфекционных диарей — может использовать соединение, убивающее резидентные микробы кишечника человека, для выживания и роста, получая конкурентное преимущество в инфицированном кишечнике.
Исследователи из Медицинского центра Университета Вандербильта обнаружили, как C. diff превращает ядовитое соединение 4-тиоурацил (которое может поступать из таких продуктов, как брокколи) в пригодное питательное вещество. Результаты опубликованы 25 марта в журнале Cell Host & Microbe.
- C. diff вызывает около полумиллиона инфекций в США ежегодно.
- Факторы риска: приём антибиотиков, возраст старше 65 лет, недавнее пребывание в стационаре.
Исследователи сосредоточились на нуклеотидах — «строительных блоках» ДНК и РНК. Они выяснили, что C. diff для развития инфекции должен получать пиримидиновые нуклеотиды, и открыли фермент TudS (тиоурацил десульфураза).
Ключевые открытия:
- 4-тиоурацил включается в РНК и токсичен для резидентных микробов кишечника, у которых нет фермента TudS.
- C. diff с помощью TudS модифицирует и детоксифицирует 4-тиоурацил, превращая его в питательное вещество (урацил).
- TudS способствует «приспособленности» (fitness) C. diff в моделях на мышах и в модели MiniBioreactor с сообществом бактерий из человеческого кала.
«Мы считаем, что метаболизм 4-тиоурацила выгоден C. diff, потому что он служит питательным веществом, а также может ингибировать соседние бактерии, что даёт C. diff дополнительное конкурентное преимущество», — отметил первый автор исследования Мэтью Муннеке.
Потенциальные терапевтические стратегии:
- Мишень для лечения: Фермент TudS отсутствует у многих резидентных микробов и в человеческих клетках. Антимикробный препарат, нацеленный на него для уничтожения C. diff, может помочь сохранить здоровую микробиоту.
- Пробиотический подход: Добавление гена TudS C. diff в пробиотический штамм E. coli снизило конкурентное преимущество C. diff в in vitro модели, что открывает путь для разработки пробиотиков, вытесняющих патоген.
Происхождение 4-тиоурацила:
Соединение обнаружено в кишечнике человека. Его источник неясен, но:
- У скота, потребляющего крестоцветные овощи (капуста, брокколи, цветная капуста), уровень 4-тиоурацила повышен.
- Соединение присутствует в брокколи. Это позволяет предположить диетический источник 4-тиоурацила в кишечнике человека, что может повлиять на диетические рекомендации при инфекции C. diff.
В здоровом кишечнике некоторые резидентные микробы содержат родственный TudS фермент и, вероятно, также могут преобразовывать 4-тиоурацил. Эти микробы могут отсутствовать в кишечнике, поражённом C. diff.