Исследователи выявили структурные изменения в ботоксе, которые обеспечивают его проникновение в нервные клетки

Учёные из Центра наук о жизни Института Пауля Шеррера (PSI) впервые идентифицировали структурные изменения в ботулиническом нейротоксине (ботоксе), которые, как полагают, имеют решающее значение для его поглощения нервными клетками. Это открытие может позволить в будущем использовать парализующий эффект этого мощного нейротоксина более селективно и эффективно, например, в терапии боли. Исследование опубликовано в Nature Communications.

Ботулотоксин A1, более известный под торговой маркой Botox, — это не только популярное косметическое средство, но и высокоэффективный бактериальный нейротоксин, который при тщательном дозировании может использоваться как лекарство. Он блокирует передачу сигналов от нервов к мышцам, что позволяет расслабить мышцы под кожей (используется в косметологии) или облегчить состояния, вызванные мышечными спазмами или ошибочными нервными сигналами (спастичность, слабость мочевого пузыря, косоглазие). Однако при передозировке ботокс может привести к летальному исходу из-за паралича дыхательных мышц (ботулизм).

Чтобы наиболее эффективно использовать ботулотоксин как лекарство и расширить спектр его применения, необходимо лучше понять, как токсин проникает в нервные клетки. До сих пор об этом было известно мало из-за отсутствия структурных данных о полной форме токсина, связанного с рецептором нервной клетки.

Исследовательские группы Ричарда А. Каммерера и Володимира М. Корхова из PSI объединили усилия для изучения образцов нейротоксина отдельно и в комплексе с рецептором с помощью крио-электронной микроскопии. В этом методе образцы шоково замораживаются при -160°C без образования кристаллов льда, что позволяет сохранить их структуру для детального изучения.

Учёные определили структуру всего токсина и молекулярного комплекса токсина с рецептором при низком (около 5.5) и нейтральном (около 7) значениях pH, соответствующих среде внутри синаптического везикула. Этот везикул поглощает токсин после его связывания с рецептором и транспортирует внутрь клетки.

Ключевое открытие: при падении pH в созревающем везикуле токсин изгибается из своей обычной удлинённой, открытой формы в сферическую, компактную форму. Это сближает ключевые домены белка с мембраной везикула, что необходимо для следующего этапа — транслокации (переноса) токсина из везикула в цитозоль клетки, где он и оказывает своё действие. При нейтральном pH домены остаются слишком далеко от мембраны, и транслокация не происходит.

Команда PSI стала первой в мире, предоставившей структурные данные о полноразмерном токсине в комплексе с рецептором до транслокации. Это даёт более реалистичное представление о ключевых механизмах этого процесса.

Для полного понимания транслокации необходимы дальнейшие исследования, но уже сделан важный шаг, который может помочь в будущем использовать ботулинический нейротоксин гораздо эффективнее, в том числе для лечения боли.