Ученые нашли первые блокаторы рецепторов Frizzled, связанных с раком

Исследователи из Каролинского института идентифицировали малые молекулы, способные влиять на труднодоступное семейство рецепторов Frizzled, связанное с развитием рака. Результаты опубликованы в Nature Communications и Journal of Biological Chemistry.

Сложная мишень

Рецепторы Frizzled играют ключевую роль в коммуникации клеток, росте и восстановлении тканей. Однако их гиперактивность может способствовать развитию рака. Фармакологическая модуляция этих рецепторов долгое время была сложной задачей.

Прорывной подход

Ученые сосредоточились на рецепторе FZD7, важном для клеток кишечника и часто гиперактивном в опухолях. Комбинируя методы in silico (скрининг виртуальных библиотек соединений, компьютерное моделирование) с лабораторными анализами и криогенной электронной микроскопией (CryoEM), команда нашла и охарактеризовала малые молекулы, снижающие активность рецептора.

Механизм действия

Одна из таких молекул, C407, связывается с внутренним карманом рецептора и предотвращает изменение его формы, которое обычно происходит при активации естественными сигналами — белками WNT.

"Использование вычислительных методов скрининга в качестве отправной точки позволило нам проанализировать огромное количество молекул и преодолеть трудность, связанную с неопределенностью насчет подходящего сайта связывания", — говорит Магдалена Шарф.

Новый класс модуляторов

Эти молекулы являются негативными аллостерическими модуляторами. Они не блокируют классический сайт связывания, а влияют на рецептор в другом месте, снижая его активность.

"Мы впервые демонстрируем, что внутренний карман рецепторов Frizzled доступен для малых молекул, и это можно использовать для модуляции их функции", — говорит профессор Гуннар Шульте.

Перспективы и ограничения

Это ранняя стадия исследования. Молекулы еще не готовы к разработке в качестве лекарств, но они открывают новые возможности для лечения рака и других заболеваний, связанных с нарушениями в этом сигнальном пути. Работа служит четким proof-of-concept, показывая, что активацию FZD действительно можно уменьшить таким способом.