Открытие в биосинтезе ДНК может привести к созданию более эффективных антибиотиков

Исследование, опубликованное химиком из Университета Айовы Амноном Когеном и его коллегами в журнале Nature (16 апреля), может помочь в борьбе с рядом патогенов человека, включая некоторые агенты биологического оружия.

Исследование указывает на новый механизм, с помощью которого определённые организмы производят тимидилат — основание ДНК. Этот механизм кардинально отличается от пути синтеза этого основания у человека. Следовательно, лекарства, нацеленные на этот биосинтетический путь у патогенов, вряд ли затронут человеческий путь, что приведёт к минимальным побочным эффектам или их полному отсутствию.

Коген пояснил, что это похоже на кормление «плохих бактерий» ядом, который не употребляют клетки собственного организма.

Изучаемый фермент присутствует в патогенах, вызывающих сибирскую язву, туберкулёз, ботулизм, сифилис, пневмонию, болезнь Лайма и другие заболевания человека.

Технически, новый предлагаемый каталитический механизм — первый пример биосинтеза тимидилата, который происходит без участия ферментативного нуклеофила.

Ранее считалось, что для синтеза ДНК у всех организмов необходимы два фермента: тимидилатсинтаза (TSase) и дигидрофолатредуктаза (DHFR). Однако в 2002 году было обнаружено, что многим организмам не хватает гена, кодирующего эти ферменты. Вместо этого был идентифицирован новый класс ферментов, кодируемых совершенно другим геном (thyX), который обладал комбинированной активностью обоих классических ферментов.

Этот фермент называется флавин-зависимая тимидилатсинтаза (FDTS), поскольку, в отличие от классических ферментов, для его функционирования требуется жёлтый кофактор флавин. Изначально предполагалось, что каталитический механизм FDTS аналогичен механизму классических ферментов. Однако тот факт, что ингибиторы этих ферментов не действуют на FDTS, привлёк внимание группы Когена, которая начала его изучение в 2004 году.

Используя комбинацию методологий из молекулярной биологии, структурной биологии, биохимии, физической и органической химии, команда выяснила, что механизм FDTS полностью и существенно отличается от механизмов как DHFR, так и TSase и может включать химию, ранее не идентифицированную в биологических системах.

Поскольку у человека нет этого фермента, а для нескольких патогенов человека он необходим, целью научного сообщества теперь является разработка лекарств, нацеленных именно на FDTS. Такие препараты не должны влиять на человека и, следовательно, могут обладать сниженной токсичностью.

Поскольку этот биосинтетический путь ранее не был мишенью для антибиотиков, есть надежда, что лекарства, нацеленные на FDTS, будут эффективны против патогенов с множественной лекарственной устойчивостью, таких как некоторые штаммы туберкулёза.