Синтетический пептид для борьбы с устойчивыми к антибиотикам бактериями

Исследователи из Индийского института науки (IISc) создали короткий пептид, способный «отравлять» ключевой фермент у болезнетворных бактерий, включая самые смертоносные и устойчивые к антибиотикам виды.

Пептид длиной около 24 аминокислот имитирует действие природного токсина, ингибирующего класс ферментов — топоизомеразы. Эти ферменты играют ключевую роль в расплетании и повторном скручивании бактериальной ДНК во время репликации и синтеза белка. Они являются привлекательной мишенью для антибиотиков, так как бактериальные топоизомеразы сильно отличаются от человеческих.

Широко используемые антибиотики фторхинолоны (например, ципрофлоксацин) нацелены на эти топоизомеразы. Однако их чрезмерное применение привело к тревожному росту числа устойчивых бактерий, что заставляет учёных искать альтернативные стратегии и молекулы.

Топоизомеразы образуют ковалентный аддукт — промежуточный комплекс — с бактериальной ДНК, чтобы скрутить или раскрутить её. Разработанный пептид связывается с этим аддуктом и «запирает» его на месте, запуская каскад событий, ведущих к гибели клетки. Это аналогично действию природного токсина CcdB, продуцируемого некоторыми другими бактериями и плазмидами.

«Полноразмерный белок CcdB велик. Его использование в качестве лекарства целиком нецелесообразно», — отмечают авторы. Вместо этого команда вырезала небольшой фрагмент из хвостовой части этого белка и добавила несколько аминокислот, чтобы новый пептид мог проникать в бактериальные клетки.

Команда протестировала действие пептида на рост нескольких патогенных видов бактерий, включая E. coli, Salmonella Typhimurium, Staphylococcus aureus и мультирезистентный штамм Acinetobacter baumanii — как в культуре клеток, так и на животных моделях.

Эффект пептида также сравнили с клиническими дозами ципрофлоксацина. В зависимости от вида, пептид либо блокировал, либо «отравлял» специфический тип топоизомеразы — фермент ДНК-гиразу. «Он также способен разрушать мембраны большинства штаммов», — добавляют исследователи.

На животных моделях пептид значительно снижал инфекцию. «В большинстве случаев мы наблюдали, что снижение количества бактерий в основных органах после обработки пептидом было выше, чем в группе, получавшей ципрофлоксацин», — говорят учёные. Например, при заражении устойчивым Acinetobacter baumannii обработка пептидом привела к 18-кратному снижению бактериальной нагрузки в печени по сравнению с 3-кратным снижением при лечении ципрофлоксацином. Пептид также оказался относительно безопасным и не вызывал токсических реакций у животных.

Поскольку пептид связывается с другим участком бактериального фермента, чем ципрофлоксацин, исследователи полагают, что он открывает возможности для поиска препаратов, которые можно использовать в комбинированной терапии с существующими антибиотиками. Исследование также подтверждает важность мишени в виде топоизомераз для разработки новых антибиотиков.