Изучение эволюции млекопитающих раскрывает связь регуляции генов между беременностью и метастазированием рака

Исследователи из UConn Heath и Йельского университета добились новых успехов в изучении связи между эволюцией беременности и метастазированием рака.

Публикуя результаты в Proceedings of the National Academy of Sciences, Ясир Сухаил, постдокторант, работающий вместе с Кшитизом, доцентом кафедры биомедицинской инженерии, обнаружил регуляторные последовательности в геномах млекопитающих, включая коров, свиней, лошадей и людей. Эти последовательности объясняют, как плацента внедряется в эндометрий и как раковые клетки вторгаются в здоровую ткань.

К ним присоединился Гюнтер Вагнер, профессор эволюционной биологии и экологии Йельского университета.

У многих млекопитающих, включая людей, плацента внедряется в стенку матки во время беременности так же, как раковые клетки вторгаются в окружающие ткани.

"Когда вы смотрите на картину плацентации, она жутко похожа на рак в любой другой части тела, — говорит Кшитиз. — Даже молекулярные механизмы весьма схожи. Это полная противоположность коровам и лошадям, у которых плацента не внедряется в мать. У этих млекопитающих раковые клетки также не вторгаются в окружающие ткани, как у людей".

Кшитиз вместе с Гюнтером Вагнером и Андре Левиченко из Йеля впервые провели это сравнение в основополагающей работе в Nature Ecology & Evolution. Изучая клетки эндометрия различных видов, Кшитиз обнаружил, что для сопротивления вторжению плаценты некоторые виды в ходе эволюции сделали свои стромальные клетки — соединительнотканные клетки органа — высокоустойчивыми к любому вторжению.

Новое исследование — это более глубокий анализ сравнительной генетики млекопитающих. Он показывает, как изменения в генетической регуляции обуславливают эту устойчивость у коров и лошадей и делают людей уязвимыми к злокачественному раку. Используя сравнительные данные, сгенерированные Вагнером и Джейми Мазиарцем из Йеля, Сухаил разработал модель для выявления того, как связывание транскрипционных факторов — белков, регулирующих экспрессию генов, — объясняет различия в устойчивости к вторжению у разных видов млекопитающих.

"Наша новая система выявляет ключевые транскрипционные факторы и исследует, как их мишени отличаются у коров, свиней, лошадей и людей, — говорит Сухаил. — То, что мы узнали от других видов, имеет прямое применение для углубления нашего понимания рака у человека".

Сухаил использовал геномные последовательности и информацию об экспрессии генов, чтобы предсказать конкретные сигнальные белки, которые управляют экспрессией генов, снижающих восприимчивость к вторжению в человеческих клетках. Используя специально изготовленный биочип, исследователи смогли подтвердить, что предсказанные белки действительно снижают инвазию как раковых, так и плацентарных клеток. Эволюционные предсказания, основанные на сравнении видов, трудно проверить экспериментально, поэтому экспериментальное подтверждение теории очень удовлетворило исследователей.

"Мы все думаем, что рак у человека — это результат самих раковых клеток. Но мы предполагаем, что у млекопитающих существуют очень разные механизмы сопротивления распространению рака, и что эти механизмы фактически были выработаны для сопротивления вторжению плода в мать, — говорит Кшитиз. — Уязвимость к злокачественности может отчасти быть эволюционным компромиссом, позволяющим инвазивную беременность".

В то время как другие исследователи нацелены на раковые и иммунные клетки, лаборатория Кшитиза фокусируется на том, как здоровые клетки ограничивают рост рака вокруг себя. Этот подход может помочь переосмыслить подход к терапии рака.

"Это исследование выявляет конкретные механизмы генетической регуляции, которые объясняют эти различия, и указывает нам множество направлений для переосмысления противораковой терапии — от методов, убивающих рак, до создания новых методов, которые "удерживают" рак в его границах".