Новый терапевтический мишень для устойчивого к радиации рака шейки матки

Два новых исследования из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе выявили ранее неизвестный путь гибели клеток — лизоптоз — и показали, как он может привести к новым методам лечения рака шейки матки.

Обе работы, проанализировавшие данные на круглых червях, мышах и человеческих клетках, опубликованы 12 января в журнале Nature Communications Biology.

В крови пациентов с раком шейки матки и другими типами опухолей обнаруживается белок SERPINB3. Согласно новому исследованию, когда ген, производящий SERPINB3, отсутствует в клетках рака шейки матки, опухолевые клетки легче погибают под воздействием стресса от облучения. Аналогично, микроскопические круглые черви C. elegans, лишенные эквивалентного гена, легче умирают при воздействии стрессовых факторов среды.

"Давно известно, что высокий уровень этого белка в крови — маркер рака шейки матки и других плоскоклеточных раков: чем выше уровень белка, тем хуже прогноз", — говорит Стефани Марковина, доктор медицины и философии.

Исследователи обнаружили, что этот конкретный путь гибели клеток запускается в специфической клеточной органелле — лизосоме, важном центре утилизации клеточных отходов. Гены-серпины, защищающие от гибели, запускаемой лизосомой (лизоптоза), и сам этот путь консервативны у разных видов — от круглых червей до человека.

"Существует много разных путей гибели клеток, и понимание конкретных механизмов каждого из них жизненно важно для лечения болезней", — отмечает Гэри Сильверман, доктор медицины и философии.

В отличие от апоптоза, при котором клетка тихо "схлопывается", при лизоптозе клетка быстро разрушается, "взрываясь" и выбрасывая свое содержимое во внеклеточное пространство, что вызывает интенсивный воспалительный ответ.

Для изучения эффектов гена SERPINB3 Марковина использовала технологию редактирования генов CRISPR, чтобы удалить его из клеток рака шейки матки. Клетки рака, имплантированные мышам, оказались более чувствительны к стрессу химио- и лучевой терапии при отсутствии этого защитного гена.

Сейчас ученые проводят скрининг препаратов — исследуемых или уже одобренных FDA для других заболеваний — чтобы найти соединения, подавляющие ген SERPINB3 в раковых клетках. Это позволит легче уничтожать их с помощью химио- и лучевой терапии путем индукции лизоптоза.

"Как только у нас появится препарат-кандидат, мы надеемся как можно скорее начать клинические испытания", — говорит Марковина.

Исследователи также изучают ситуации, когда, наоборот, необходимо предотвратить этот тип гибели клеток, например, при вирусных или бактериальных инфекциях, некротизирующем энтероколите у недоношенных детей, массивных повреждениях (инфаркт, инсульт) или воспалительных заболеваниях кишечника.

"Мы надеемся, что эти новые знания могут привести к новым методам терапии заболеваний, в которых этот тип гибели клеток играет ключевую роль", — заключает Сильверман.