BEND липиды улучшают доставку мРНК и генное редактирование

Доставка мРНК в клетки с помощью липидных наночастиц (LNP) часто терпит неудачу на последнем этапе: частицы захватываются эндосомами — защитными пузырьками внутри клетки. Если LNP не могут вырваться из эндосомы, их терапевтический груз (например, мРНК) не достигает цели.

Новая стратегия дизайна

Исследователи из Университета Пенсильвании под руководством Майкла Дж. Митчелла отошли от традиционного подбора липидов методом проб и ошибок. Вдохновившись открытием, что разветвление хвостов липидов улучшает доставку, они целенаправленно создали новый класс соединений — BEND липиды (branched endosomal disruptor).

Ключевой химической задачей был синтез разветвленных ионизируемых липидов, которые меняют заряд для помощи в побеге из эндосомы. Маршалл Падилья, постдок в лаборатории Митчелла, решил эту проблему, используя сложную смесь лития, меди и магния для формирования необходимых углерод-углеродных связей.

Результаты эффективности

В исследовании, опубликованном в Nature Communications, показано, что LNP на основе BEND липидов значительно превосходят по эффективности стандартные системы доставки, включая те, что используются в вакцинах Moderna и Pfizer/BioNTech.

Основные выводы:

• BEND липиды улучшают доставку мРНК и инструментов для генного редактирования (например, CRISPR) до 10 раз.
• Их разветвленная структура помогает LNP разрушать мембрану эндосомы и высвобождать груз в цитозоль клетки, где он может работать.
• Эффективность подтверждена в экспериментах по редактированию генов в клетках печени и сложных биохимических симуляциях.

Будущее дизайна LNP

Это открытие прокладывает путь к более рациональному дизайну липидов. Вместо скрининга тысяч случайных вариантов исследователи теперь могут использовать принцип разветвления хвостов для создания более эффективных и безопасных систем доставки для передовых методов лечения.