Ученые раскрыли белковый механизм успеха возбудителя туберкулеза

Mycobacterium tuberculosis (Mtb), возбудитель туберкулеза (ТБ), остается одной из главных инфекционных угроз для общественного здравоохранения в мире. По оценкам, он инфицировал 2–3 миллиарда человек и вызывает ~1,5 миллиона смертей ежегодно.

Группа китайских ученых описала ранее неизвестный путь, с помощью которого Mtb противодействует иммунитету хозяина. В частности, исследователи идентифицировали известный белок Mtb, тирозинфосфатазу PtpB, как фосфолипидную фосфатазу, которая ингибирует путь инфламмасомы-пироптоза хозяина, захватывая его убиквитин.

Исследование, проведенное группой проф. Лю Цуйхуа из Института микробиологии Китайской академии наук (IMCAS) в сотрудничестве с проф. Цю Сяобо из Пекинского педагогического университета, было опубликовано в журнале Science.

Mtb — внутриклеточный патоген, выработавший множество стратегий внутриклеточного выживания. Сложные и динамичные взаимодействия между Mtb и его хозяином определяют возникновение, прогрессирование и исход ТБ. Одна из интересных особенностей Mtb — набор эукариотоподобных эффекторов, но их мишени в хозяине и регуляторные роли во взаимодействиях патоген-хозяин оставались в основном неисследованными.

В этом исследовании группа Лю проанализировала весь геном Mtb, чтобы предсказать секретируемые эукариотоподобные белки, обладающие мотивами или доменами, которые могут напрямую воздействовать на факторы хозяина. Эти эффекторные белки Mtb затем были подвергнуты дальнейшему экспериментальному анализу с использованием системы реконституции инфламмасомы для скрининга ингибиторов путей инфламмасомы-пироптоза.

Из 201 предсказанного секретируемого эукариотоподобного белка Mtb ученые идентифицировали PtpB как ключевой бактериальный эффектор, который в большом количестве секретируется Mtb для ингибирования путей инфламмасом NLRP3 и AIM2.

Последующие эксперименты показали, что PtpB ингибирует GSDMD-зависимое высвобождение цитокинов и пироптоз, способствуя внутриклеточному выживанию Mtb в макрофагах.

Механизм действия: Секретируемый Mtb белок PtpB нацеливается и дефосфорилирует фосфолипиды плазматической мембраны хозяина — фосфатидилинозитол-4-монофосфат (PI4P) и фосфатидилинозитол-(4,5)-бисфосфат [PI(4,5)P₂]. Это ингибирует мембранную локализацию N-концевого фрагмента GSDMD (GSDMD-N), предотвращая GSDMD-опосредованные иммунные ответы.

Интересно, что эта фосфатазная активность требует связывания PtpB с убиквитином через его уникальный убиквитин-взаимодействующий мотив (UIM)-подобный регион. Нарушение фосфолипидной фосфатазной активности или UIM-подобного региона PtpB усиливало GSDMD-зависимые иммунные ответы хозяина, тем самым снижая выживаемость внутриклеточного патогена.

Это исследование раскрывает ранее не признанную стратегию, с помощью которой патогены ингибируют пироптоз и противодействуют иммунитету хозяина, изменяя состав его мембран. Результаты могут привести к разработке потенциального метода лечения ТБ, нацеленного на ось PtpB-Убиквитин-Фосфолипиды-Пироптоз.