Учёные отследили вариант белка, регулирующего гены, в эмбриональных стволовых клетках
Новое исследование Университета Рокфеллера показывает, что крошечные вариации между гистоновыми белками, регулирующими гены, играют важную роль в определении того, как и когда считываются гены. Это открытие указывает на то, что каждая область генома может быть ещё более специализированной, чем считалось ранее, и открывает новый путь для изучения причин генетического заболевания человека, известного как синдром ATR-X.
Клетки используют несколько механизмов для активации или подавления конкретных генов. Среди них — химическая модификация гистонов. Кроме того, в определённых участках генома могут быть вставлены варианты гистонов, которые отличаются от других гистоновых белков всего несколькими аминокислотами, что даёт клетке ещё один механизм для тонкой настройки регуляции генов.
Предыдущие работы выявили ряд вариантов гистонов, включая H3.3. Исследования на плодовых мушках показали, что гистон H3.3 преобладает в областях генома, где находятся активные гены, а также на концах хромосом — в теломерах.
Чтобы отследить гистон H3.3 и отличить его от других гистоновых белков, исследователи использовали ДНК-разрезающий фермент — нуклеазу с цинковыми пальцами — для химического мечения H3.3 в эмбриональных стволовых клетках мыши. Затем с помощью метода ChIP-секвенирования они создали первые полногеномные карты локализации H3.3 в этих клетках и после их дифференцировки в нейроны. Они обнаружили, что расположение гистона H3.3 в геноме менялось по мере дифференцировки стволовых клеток.
Большинство учёных в этой области полагали, что за контроль локализации гистона H3.3 отвечает фактор HIRA. Исследователи сравнили полногеномную локализацию H3.3 в присутствии и в отсутствие HIRA. Как и ожидалось, HIRA оказалась необходимой для локализации H3.3 в генах. Без HIRA H3.3 в основном исчезал из генов.
Однако это была не вся картина. Даже без HIRA, H3.3 всё ещё присутствовал во многих других специфических областях генома. Исследователи идентифицировали несколько дополнительных белков, связанных с H3.3.
Два из них, ATRX и Daxx, ранее никогда не связывали с H3.3. ATRX представляет особый интерес, поскольку мутации в гене, кодирующем этот белок у людей, вызывают генетическое заболевание, известное как α-талассемия и X-сцепленная умственная отсталость (синдром ATR-X).
«Вместо одного универсального фактора для конкретного гистонового варианта, для локализации одного и того же гистонового варианта (H3.3) в разных областях генома используются разные факторы», — говорит Дэвид Эллис. — «Теперь мы знаем, что гены, сайты связывания транскрипционных факторов и теломеры имеют свои собственные специализированные наборы белков для правильной локализации гистона H3.3».
«Наша работа также демонстрирует новую важную функцию белка ATRX: правильную локализацию гистона H3.3 в теломерах», — говорит Аарон Голдберг. — «Это открытие может дать ключ к пониманию того, как мутации в гене ATRX приводят к человеческому генетическому заболеванию α-талассемии и X-сцепленной умственной отсталости».