Определённое соотношение белков упаковки ДНК обеспечивает нормальную экспрессию генов на ранних этапах эмбрионального развития

Изменения в способе упаковки ДНК в клетке могут оказывать драматическое влияние на эмбриональное развитие. Используя хорошо изученную животную модель раннего развития, исследователи из A*STAR обнаружили, что снижение уровня одного конкретного белка упаковки ДНК, известного как гистон H3.3, может привести к аномальному развитию. Однако одновременное снижение уровня другого белка компактизации ДНК, линкерного гистона H1, позволяет исправить эти дефекты.

«Наши результаты подчёркивают, что гистоны являются активными участниками процесса регуляции генов, а не просто инертным упаковочным материалом для ДНК», — говорит Чин Ян Лим, биолог по развитию из Института медицинской биологии A*STAR, руководившая исследованием.

Лим и её коллеги изучили роль варианта гистона H3.3 в процессе формирования эмбриона у шпорцевой лягушки (Xenopus laevis). После блокирования экспрессии H3.3 с помощью морфолино исследователи наблюдали проблемы в формировании мезодермы — одного из трёх основных типов тканей, впервые образующихся в эмбрионе. Эмбрионы Xenopus, лишённые H3.3, затем погибали на стадии развития, известной как гаструляция.

Эти дефекты развития были результатом дезорганизованной общей структуры свёрнутой ДНК, называемой хроматином, а не специфической локализации вариантов гистона H3.3 в геноме. Это говорит о том, что в отсутствие H3.3 другие компоненты хроматина могут индуцировать неблагоприятные для развивающихся эмбрионов укладки ДНК. Действительно, когда команда Лима одновременно подавила экспрессию линкерного гистона H1, эмбрионы Xenopus развивались нормально.

Таким образом, исследователи предполагают, что нуклеосомный гистон H3 и линкерный гистон H1 оказывают антагонистические эффекты, и для обеспечения правильной экспрессии генов и развития мезодермы необходимо оптимальное соотношение H3 к линкерному гистону H1. «То, как ДНК упакована в клетке, является основным способом регуляции того, как клетки могут реагировать на сигналы развития», — говорит Лим.

Помимо углубления базового понимания процессов развития, результаты могут иметь терапевтические последствия. Мутации в гистоне H3.3 недавно были связаны с некоторыми формами педиатрических раков мозга и костей. «Известно, что дефектная упаковка и ремоделирование хроматина способствуют развитию нескольких типов рака и заболеваний», — отмечает Лим.