Дискриминация по размеру: как белок прогерин блокирует ядерный импорт крупных молекул

Мутантный белок прогерин, ответственный за синдром Хатчинсона-Гилфорда (HGPS) — смертельное заболевание, напоминающее преждевременное старение, — препятствует попаданию крупных белков в клеточное ядро. К такому выводу пришли учёные в исследовании, опубликованном в The Journal of Cell Biology.

Прогерин нарушает работу клеток множеством способов, в том числе снижая уровень RanGTPase в ядре. Белок Ran критически важен для ядерного импорта и экспорта, так как стимулирует разгрузку только что вошедшего в ядро груза и загрузку груза, готового к выходу. Прогерин также блокирует импорт белка Tpr, который формирует корзинообразную структуру на внутренней стороне ядерных пор. Однако механизм этой блокировки оставался неясным.

Чтобы проверить гипотезу о нарушении работы ядерной локализационной последовательности (NLS) Tpr, исследователи из Университета Вирджинии заменили её на последовательность от белка, легко проникающего в ядро. Модифицированный Tpr всё равно не попадал внутрь, что указывало на иную причину исключения.

Tpr — один из крупнейших белков, транспортируемых через ядерные поры. Учёные обнаружили, что прогерин также ограничивает ядерный импорт трёх других массивных белков. Этот «эффект размера» обусловлен снижением уровня Ran в ядре, которое вызывает прогерин. По пока неясным причинам, крупным грузам для входа в ядро требуется больше Ran.

Полученные данные позволяют предположить, что некоторые клеточные дефекты при HGPS могут быть следствием исключения из ядра крупных молекул, таких как мультисубъединичные ферментные комплексы.