Связь между избыточным уровнем R-петель и повреждением ДНК может быть потенциальной причиной заболеваний

Существует множество способов повреждения генетического материала ДНК, ведущих к развитию таких заболеваний, как рак. Определённые формы повреждения ДНК связаны с так называемыми R-петлями. Это трёхцепочечные структуры, состоящие из двух цепей ДНК и одной цепи РНК, причём одна из цепей ДНК образует петлю. Уровень R-петель необходимо строго регулировать, чтобы избежать геномной нестабильности и последующих повреждений. Исследователи из Института молекулярной биологии (IMB) в Майнце разработали новый метод, позволивший им идентифицировать белки в непосредственной близости от R-петель в клетках человека. Они обнаружили, что белок-супрессор опухолей DDX41 отвечает за предотвращение накопления R-петель в клетках, и это является важным механизмом предотвращения геномной нестабильности и последующих заболеваний. Результаты опубликованы в Nature Communications.

Уровень R-петель должен быть сбалансирован

Наша ДНК содержит всю информацию, необходимую для функционирования клеток. В норме она существует в виде двойной спирали. Так называемые R-петли — это структуры, образующиеся, когда цепь РНК связывается с одной из двух цепей ДНК, заставляя другую цепь ДНК образовывать одноцепочечную "петлю". Эти R-петли важны для регуляции транскрипции генов, но, к сожалению, также повышают риск повреждения ДНК, что, в свою очередь, может привести к геномной нестабильности и раку.

Чтобы выяснить, как клетки балансируют образование R-петель, позволяя транскрипции, но минимизируя риск повреждения ДНК, команда исследователей из IMB разработала новый метод — протеомику близости РНК-ДНК (RDPRox) — для скрининга белков, ассоциированных с R-петлями. Это позволило им идентифицировать белки, которые могут быть ответственны за регуляцию уровня R-петель в клетках человека.

Исследователи идентифицировали белок DDX41, который часто мутирует у пациентов с миелодиспластическим синдромом и острым миелоидным лейкозом. Когда команда экспериментально снизила уровень белка DDX41, они обнаружили резкое увеличение количества R-петель и двуцепочечных разрывов (DSBs) в ДНК клеток, что позволяет предположить, что DDX41 отвечает за поддержание низкого уровня R-петель. Дальнейший анализ показал, что это увеличение R-петель в основном происходило в промоторах высокоэкспрессируемых генов и что многие промоторы с увеличенным количеством R-петель также демонстрировали увеличение DSBs.

Исследователи, включая профессора Петру Бели и профессора Брайана Люка, руководителей исследовательских групп в IMB и профессоров Института биологии развития и нейробиологии Университета имени Иоганна Гутенберга в Майнце (JGU), предполагают, что накопленные R-петли в клетках с мутацией DDX41 могут мешать репликации или транскрипции ДНК, тем самым повышая риск двуцепочечных разрывов, ведущих к раку. "Идентифицировав белки, находящиеся в непосредственной близости от R-петель в клетках человека, мы впервые показали, что места накопления R-петель совпадают с местами повышенной хрупкости ДНК", — пояснила профессор Петра Бели, ведущий учёный проекта. На сегодняшний день обнаружено 612 белков такого рода. "Мы предполагаем, что накопление R-петель и связанный с геномной нестабильностью воспалительный ответ могут способствовать развитию семейного ОМЛ с мутацией DDX41", — пишут авторы в своей статье в Nature Communications. Эти открытия также могут открыть новые терапевтические стратегии для лечения рака путём ингибирования белков репарации ДНК.