Избыток ядерной РНК нарушает дифференцировку эмбриональных стволовых клеток

Эмбриональные стволовые клетки (ЭСК) обладают способностью к самообновлению и дифференцировке, что требует жёсткого контроля. Хотя регуляция ЭСК обычно рассматривается с точки зрения транскрипции и эпигенетики, роль посттранскрипционного контроля через ядерный распад РНК изучена меньше.

Датские исследователи выявили связь между избыточным уровнем ядерной РНК, регулируемым комплексом PAXT (PolyA-tail eXosome Targeting), и транскрипционным контролем со стороны репрессивного комплекса Polycomb 2 (PRC2). Избыток РНК нарушает функцию PRC2, связывая его и отвлекая от ДНК. Это подчёркивает важность баланса уровня ядерной РНК и способность общей массы РНК регулировать хроматин-ассоциированные белки.

Ранее лаборатория Торбена Хейка Йенсена охарактеризовала комплекс PAXT как адаптор, направляющий полиаденилированные (pA+) РНК к ядерной экзосоме для деградации. При деплеции компонентов PAXT, включая цинк-пальцевый белок ZFC3H1, в клетках накапливаются pA+ РНК, что позволяет изучать эффекты их избытка.

Удаление ZFC3H1 с помощью CRISPR/Cas9 в мышиных ЭСК нарушило их способность к дифференцировке. Анализ высокопроизводительного секвенирования показал, что в Zfc3h1-/- клетках повышена экспрессия РНК, связанных с дифференцировкой, которые в норме подавляются комплексом PRC2. Функция и стабильность комплекса PRC2 были нарушены из-за избыточного связывания с РНК в условиях Zfc3h1-/- нокаута. Это демонстрирует важность поддержания стабильного ядерного транскриптома через активный распад РНК для предотвращения нецелевых эффектов её накопления.

Исследование — результат сотрудничества лабораторий Торбена Хейка Йенсена (Университет Орхуса) и Кристиана Хелина (Университет Копенгагена), финансируемого Novo Nordisk Foundation Center for Stem Cell Biology (DanStem). Основную работу выполнил Уилл Гарланд из Университета Орхуса.

Исследование опубликовано в журнале Cell Reports.