У белка p53 обнаружили новую роль в контроле метаболизма глюкозы
Ген белка p53 — самый часто мутирующий в раковых опухолях человека. Традиционно считалось, что этот белок-супрессор опухолей действует в основном как регулятор экспрессии генов. Исследователи из Медицинской школы Пенсильванского университета показали, что p53 обладает как минимум ещё одной биохимической активностью: он контролирует метаболизм глюкозы — одного из основных источников энергии для организма.
Сяолу Ян и его коллеги сообщают в Nature Cell Biology, что p53 контролирует ключевую точку в метаболическом пути глюкозы. Они обнаружили, что p53 физически связывается и ингибирует фермент глюкозо-6-фосфатдегидрогеназу (G6PD), который катализирует первый этап пути.
- Блокировка этого пути перенаправляет глюкозу от запасания энергии к синтезу строительных блоков для нуклеиновых кислот и липидов, что способствует пролиферации клеток.
- В норме p53 подавляет синтез этих молекул и размножение клеток, заставляя клетку потреблять меньше глюкозы.
- В опухолях (более половины из которых несут мутации в гене p53) эта функция утрачивается, что позволяет клеткам бесконтрольно наращивать биомассу и делиться.
Эти данные дают биохимическое объяснение эффекту Варбурга — феномену, при котором раковые клетки резко усиливают потребление глюкозы, но неэффективным с энергетической точки зрения способом.
Механизм действия: каталитическая роль p53
Исследование на клетках рака толстой кишки человека и фибробластах эмбрионов мыши показало, что потеря p53 приводит к увеличению потребления глюкозы по неэффективному пути, что связано с усилением синтеза липидов и активности G6PD.
Ключевое открытие: p53 связывается с G6PD напрямую, подавляя его активность, по-видимому, мешая образованию молекулярного комплекса G6PD. Мутантные формы p53 лишены этой способности к связыванию.
Интригующий факт: уровень p53 в клетке составляет лишь около 3% от уровня G6PD. Однако p53 оказывает драматическое влияние на общую активность G6PD. Это говорит о том, что одна молекула p53 может инактивировать множество молекул G6PD, что квалифицирует p53 как катализатор.
В отличие от обычного ингибирования, когда белок активен, пока не связан с ингибитором, в случае p53 и G6PD кратковременного взаимодействия с p53 достаточно, чтобы перевести G6PD в неактивную форму — свойство, наиболее характерное для ферментов.
«Этот нестехиометрический эффект p53 на G6PD интригует, поскольку предполагает каталитическую роль для p53, что неожиданно даже в мире p53, привыкшем к неожиданным поворотам», — написал Эяль Готтлиб в сопроводительной редакционной статье.
Это открытие представляет собой новую парадигму для передачи сигналов в целом и открывает путь для разработки новых противораковых терапий, нацеленных на этот метаболический путь.