Структура белка FAT10 раскрыта: путь к новой терапии рака
FAT10 — небольшой белок с большим эффектом. Его присоединение к белку-мишени служит сигналом для его деградации. Эта система маркировки кажется неэффективной: в отличие от своего биологического конкурента, убиквитина, который рециклируется, FAT10 разрушается вместе с целевым белком.
Как удалось определить структуру?
Иммунолог Маркус Грёттруп и его команда из Констанцского университета в сотрудничестве с исследователями из Биотехнологического института Тургау и Университета Регенсбурга разработали молекулярную методику для получения стабильного и высокоочищенного FAT10 в высокой концентрации. Это позволило провести структурный анализ с помощью рентгеновской кристаллографии и ЯМР-спектроскопии. Результаты опубликованы в Nature Communications.
Ключевые отличия от убиквитина
- Две домена, а не одна: FAT10 имеет два домена, соединённых гибким линкером, и короткий неупорядоченный участок.
- Более рыхлая укладка: Домены FAT10 упакованы значительно менее компактно, чем у убиквитина.
- Упрощённая деградация: Рыхлая укладка и неупорядоченный участок FAT10 позволяют ферменту 26S протеасоме легко развернуть его и связанный с ним белок-мишень, без необходимости сложных предварительных процессов, как в системе убиквитина.
Биологическая роль и связь с раком
Поверхности FAT10 и убиквитина совершенно разные, что определяет их различные наборы белков-партнёров. FAT10 преимущественно обнаруживается в воспалённых тканях: «Без воспаления его практически нет», — отмечает Грёттруп. Его разрушение вместе с мишенью может быть эволюционным преимуществом, обеспечивающим необратимость процесса.
Ключевой факт: FAT10 в повышенных количествах обнаружен в 13 различных типах рака. Вероятно, он способствует выживанию и росту раковых клеток, например, маркируя для разрушения белки-супрессоры опухолей.
Перспективы для терапии
Полученные данные открывают путь для разработки противораковых препаратов, которые будут ингибировать ферменты, связывающие FAT10 с белками-мишенями. «Наши открытия действительно дают основания для надежды», — заключает Грёттруп.