Белок Fbxl10 — ключевой регулятор дифференцировки стволовых клеток и новая мишень для терапии рака

Эмбриональные стволовые клетки могут развиться в более чем 200 специализированных типов клеток организма в процессе, называемом дифференцировкой. Нарушение регуляции этого процесса может привести к дефектам развития или, во взрослом возрасте, к потере клетками своей идентичности и превращению в раковые. Исследователи из BRIC, Университет Копенгагена, определили решающую роль молекулы Fbxl10 в дифференцировке и предлагают её как новую потенциальную мишень для терапии рака.

Fbxl10 рекрутирует и активирует генетические «переключатели»

Белковые комплексы Polycomb PRC1 и PRC2 — одни из важнейших регуляторов, контролирующих судьбу клеток через подавление активности генов. Механизм их рекрутирования к ДНК оставался неясным, так как они не могут связываться с ДНК напрямую.

Новые результаты показывают, что Fbxl10 необходим для привлечения PRC1 к генам, которые должны быть «выключены» в эмбриональных стволовых клетках. Fbxl10 связывается напрямую с ДНК и с PRC1, выступая мостом, который доставляет PRC1 к специфическим генам. После связывания с ДНК PRC1 модифицирует ассоциированные с ней белки, что приводит к репрессии (молчанию) гена.

«Если Fbxl10 отсутствует в эмбриональных стволовых клетках, они не могут правильно дифференцироваться, что может привести к дефектам развития», — говорит профессор Кристиан Хелин.

Fbxl10 — потенциальная мишень для терапии рака

Точная регуляция активности генов критически важна не только для развития, но и для поддержания идентичности клеток на протяжении всей жизни. При раке эта регуляция часто нарушается: клетки «застревают» в менее дифференцированном состоянии, что вместе с другими мутациями позволяет им бесконтрольно делиться.

«Учитывая emerging relationship между раком и стволовыми клетками, наши данные позволяют предположить, что аномальная активность Fbxl10 может нарушать функцию PRC и способствовать потере дифференцировки. Это делает целесообразным изучение блокирования функции Fbxl10 как стратегии для терапии опухолей», — говорит постдок Сюдун У.

Исследователи планируют совместно с биотех-компанией EpiTherapeutics разработать ингибиторы Fbxl10 в качестве потенциальной новой терапии рака.

Результаты опубликованы в журнале Molecular Cell 7 февраля 2013 года: Wu et al.: Fbxl10/Kdm2b Recruits Polycomb Repressive Complex 1 to CpG Islands and Regulates H2A Ubiquitylation.