Глубокое обучение для дизайна новых белков
Ключ к пониманию белков, управляющих раком, COVID-19 и другими болезнями, прост: определить их химическую структуру и найти, какие другие белки могут связываться с ними. Но есть загвоздка.
«Пространство поиска для белков огромно», — говорит Брайан Ковентри, научный сотрудник Института дизайна белков Университета Вашингтона и Медицинского института Говарда Хьюза.
Изучаемый его лабораторией белок обычно состоит из 65 аминокислот. При 20 вариантах аминокислот на каждой позиции существует 65 в 20-й степени комбинаций связывания — число, большее, чем предполагаемое количество атомов во Вселенной.
Команда использовала методы глубокого обучения для улучшения существующих физических моделей, основанных на энергии, в de novo (с нуля) вычислительном дизайне белков. Это привело к 10-кратному увеличению успешности связывания спроектированного белка с белком-мишенью, подтверждённому в лаборатории.
«Мы показали, что можно значительно улучшить процесс, включив методы глубокого обучения для оценки качества интерфейсов, где образуются водородные связи или происходят гидрофобные взаимодействия», — пояснил соавтор исследования Натаниэль Беннетт.
В исследовании использовались инструменты машинного обучения AlphaFold 2 и RoseTTA fold (разработанный Институтом дизайна белков). Задача идеально подходила для параллельных вычислений на суперкомпьютере Frontera, так как траектории дизайна белков независимы друг от друга.
«Мы просто разделили эту проблему, которая содержит от 2 до 6 миллионов дизайнов, и запустили все их параллельно на огромных вычислительных ресурсах Frontera», — сказал Беннетт.
Авторы использовали программу докинга RifDock для генерации шести миллионов белковых «доков» (взаимодействий), разбили их на части и распределили по более чем 8000 вычислительным узлам Frontera. Для дальнейшего повышения эффективности использовался инструмент ProteinMPNN, который генерирует белковые последовательности с помощью нейронных сетей более чем в 200 раз быстрее, чем предыдущее лучшее ПО.
Данные для моделирования — данные о связывании с помощью дрожжевого поверхностного дисплея — были общедоступны. Учёные создали десятки тысяч различных цепочек ДНК, кодирующих разные белки, объединили их с дрожжами и отсортировали клетки, которые связываются, от тех, которые не связываются.
Несмотря на 10-кратное увеличение успеха, предстоит долгий путь. «Мы выросли на порядок, но нам нужно ещё три. Будущее исследований — увеличить этот процент успеха ещё больше и перейти к новому классу ещё более сложных мишеней», — сказал Ковентри. Вирусы и Т-клеточные рецепторы при раке — ключевые примеры.
Улучшить компьютерно спроектированные белки можно, сделав инструменты ещё более оптимизированными или увеличив объём выборки.
«Чем больше компьютер мы сможем найти, тем лучше белки мы сможем создавать. Мы создаём инструменты для разработки лекарств против рака завтрашнего дня. Многие из отдельных связывающих агентов, которые мы создаём, могут стать лекарствами, спасающими жизни. Мы совершенствуем процесс создания этих лекарств», — заключил Ковентри.