Гены пространственно организуются для эффективного сплайсинга мРНК, показывает исследование
Ядро каждой клетки содержит всю генетическую информацию (геном), необходимую для построения каждого типа клеток и белков в организме. Как в сложной библиотеке в крошечном пространстве в 50 раз меньше ширины человеческого волоса, гены организованы в точные области в трёх измерениях.
В ядре также находятся структуры, называемые ядерными тельцами, которые содержат высокие концентрации специфических белков и нуклеиновых кислот. Их роль оставалась загадкой почти столетие. Новое исследование из лаборатории профессора биологии Калтеха Митча Гуттмана показывает, что эти ядерные тельца могут действовать как мини-фабрики, обеспечивая эффективное производство мРНК.
Сплайсинг мРНК — фундаментальная часть процесса превращения закодированных в ДНК инструкций в функциональный белок. После транскрипции гена с ДНК на РНК лишние участки (интроны) должны быть вырезаны — этот процесс обеспечивают сплайсинговые ферменты.
В новом исследовании учёные из Калтеха изучили конкретный тип ядерного тельца — ядерное спекл, содержащее высокие концентрации сплайсинговых ферментов. Команда Гуттмана обнаружила, что геном физически перемещается так, чтобы высокотранскрибируемые гены оказывались в непосредственной близости от спекл, что обеспечивает более эффективный сплайсинг.
Результаты важны как для фундаментального научного понимания взаимосвязи между структурой ядра и клеточной функцией, так и, в конечном счёте, для будущей разработки терапевтических средств для заболеваний, при которых затрагивается сплайсинг мРНК, включая нейродегенеративные состояния, такие как БАС.
Статья с результатами была опубликована в журнале Nature 8 мая под названием "Genome organization around nuclear speckles drives mRNA splicing efficiency".
В течение десятилетия лаборатория Гуттмана изучала пространственную организацию ядра — «расположение библиотеки». Трёхмерные структуры, в которые упорядочена ДНК, делают определённые гены более или менее доступными для аппарата, превращающего ДНК в мРНК. Новое исследование показывает, что физическая структура генома связывает транскрипцию с процессом сплайсинга.
Например, мышечная клетка будет перемещать свой геном так, чтобы высокотранскрибируемые гены, отвечающие за мышечную активность, оказались в физической близости к ядерным спеклам, где высокие концентрации сплайсинговых ферментов делают сплайсинг РНК особенно эффективным. Нейронная клетка, с другой стороны, будет переориентировать свой геном в пространстве, чтобы гены, необходимые для производства клеток, специализированных для неврологической функции, оказались ближе к спеклам.
«Мы знаем, что сплайсинг зависит от ферментов, и любая мутация, нарушающая концентрацию ферментов, имеет драматические последствия», — говорит Прашант Бхат, первый автор исследования.
«Раньше мы склонны были думать о сплайсинге как о константе — вы делаете пре-мРНК; вы её сплайсите. Теперь мы знаем, что физическая организация ядра имеет большое значение для эффективности сплайсинга и, как следствие, других процессов».
Многие заболевания, включая нейродегенеративные расстройства и рак, имеют общую характеристику — дисфункциональный сплайсинг РНК. Хотя неизвестно, является ли неправильный сплайсинг первичной причиной болезни или следствием, в конечном счёте, процесс сплайсинга — перспективная мишень для терапии.
Например, заболевания, при которых производится недостаточное количество белков (болезни гаплонедостаточности), потенциально можно лечить, перемещая нормальную копию гена для этого белка ближе к ядерным спеклам, чтобы усилить сплайсинг и восстановить здоровый уровень белка.