Биофизики нашли способ увидеть, как работают мембранные рецепторы

В исследовании, опубликованном в Current Opinion in Structural Biology, биофизики МФТИ объяснили способы визуализации мембранных рецепторов в их различных состояниях. Подробная информация о структуре и динамике этих белков позволит разрабатывать эффективные и безопасные лекарства для лечения многих заболеваний.

Живые клетки постоянно получают сигналы из внешней среды через сигнальные молекулы, например, гормоны. Большинство из них не могут проникнуть через клеточную мембрану, поэтому сигналы распознаются на её поверхности с помощью клеточных рецепторов.

Эти рецепторы получают внешние сигналы и преобразуют их в "язык", понятный клетке. Нарушение их работы приводит к сбою в коммуникации клеток и развитию заболеваний.

GPCR (рецепторы, сопряжённые с G-белком) — большое семейство мембранных рецепторов. Они имеют семь спиралей, пересекающих мембрану, и связаны с G-белком внутри клетки. Связывание сигнальной молекулы меняет 3D-структуру (конформацию) рецептора, что активирует G-белок и запускает сигнальный каскад в клетке.

С GPCR связаны многие нейродегенеративные и сердечно-сосудистые заболевания, некоторые виды рака, ожирение, диабет и психические расстройства. Поэтому они являются популярной мишенью для лекарств.

Современный подход к разработке лекарств включает анализ 3D-структур GPCR. Однако это медленный и трудоёмкий процесс, который не полностью раскрывает поведение молекулы в клетке.

"У учёных есть два варианта: "заморозить" белок и получить его точный статический снимок или изучать его динамику, теряя в деталях. Первый подход использует кристаллографию и криоэлектронную микроскопию, второй — спектроскопические методы", — комментирует Анастасия Гусач, научный сотрудник лаборатории МФТИ.

Авторы показали, как сочетание структурных и спектроскопических подходов даёт "лучшее из обоих миров" для изучения работы GPCR.

• Методы DEER и FRET действуют как "атомная линейка", точно измеряя расстояния между атомами в белке.
• ЯМР-спектроскопия позволяет визуализировать общую форму молекулы рецептора.
• Модифицированные методы масс-спектрометрии (MRF-MS, HDX-MS) помогают отслеживать доступность частей белка для растворителя, показывая, какие области обращены наружу.

"Изучение динамики GPCR использует передовые методы экспериментального биофизического анализа: ЯМР-спектроскопию, ЭПР-спектроскопию и современные методы флуоресцентной микроскопии, включая микроскопию одиночных молекул", — говорит Алексей Мишин, заместитель заведующего лабораторией МФТИ.

Точная информация о функционировании мембранных рецепторов и переходах между их состояниями значительно расширит возможности для дизайна лекарств на основе структуры.