Экспериментальная эволюция раскрывает механизмы развития устойчивости бактерий к лекарствам
Бактерия Acinetobacter baumannii — опасный патоген в больницах США, где более 1% пациентов лечатся от вызываемых ею инфекций. Этот вид известен динамичным геномом и способностью приобретать устойчивость к антибиотикам.
"Это смертельный патоген, печально известный своей устойчивостью к традиционным препаратам", — говорит Андрей Остерман, профессор Центра науки о данных и искусственного интеллекта Института медицинских открытий Сэнфорда Бернема Пребиса.
Ранее было установлено, что треть внутрибольничных инфекций A. baumannii в США устойчива к распространенному антибиотику карбапенему. Такие инфекции повышали риск смерти в больнице, удлиняли госпитализацию и чаще требовали перевода в другие медучреждения.
Ученые из Сэнфорда Бернема Пребиса и их коллеги из Roche Pharmaceuticals опубликовали исследование 29 октября 2025 года в журнале Antimicrobial Agents and Chemotherapy. В работе использован подход экспериментальной эволюции для картирования генетических мутаций в A. baumannii под действием двух редко применяемых антибиотиков.
"Тигециклин и колистин — часть последней линии защиты врачей от инфекций A. baumannii, — поясняет Остерман, старший автор статьи. — Их редко используют в США, и существующая устойчивость пока сравнительно низка, но растет, что и побудило нас изучить, как бактерии приобретают новую резистентность".
Метод: "машина эволюции"
Эксперименты проводили с помощью морбидостата — устройства, позволяющего бактериям непрерывно расти в течение многих поколений под постепенно возрастающим давлением антибиотика. Компьютер контролирует рост культуры и добавляет всё больше препарата, пока культура быстро размножается.
"Это работает как машина эволюции, которая точнее имитирует условия в организме человека по сравнению с другими методами, — говорит Остерман. — В сочетании с геномным секвенированием этот подход позволяет создать максимально полную карту всех теоретически возможных мутаций, обеспечивающих устойчивость к препаратам".
Ключевые механизмы устойчивости
Картирование подтвердило и расширило существующие знания об основных механизмах резистентности.
Устойчивость к тигециклину в основном обеспечивали мутации, влияющие на системы эффлюкс-насосов, которые изолируют и выводят препараты до того, как они повредят бактериальную клетку.
"Это хорошо установленный механизм устойчивости к тигециклину, и наши находки расширяют известный спектр таких мутаций для A. baumannii".
Устойчивость к колистину была связана с мутациями, влияющими на активность фермента, который может помешать колистину достичь своей цели — компонента бактериальной клеточной стенки.
Геномный анализ и будущее применения
"Имея полную карту большинства возможных резистентных мутаций, мы можем сравнивать её с другими секвенированными геномами, включая образцы от пациентов", — отмечает Остерман.
В сравнительный анализ исследования вошли более 10 000 публично доступных геномов различных изолятов A. baumannii.
Ученые видят в этой и предыдущих работах шаги на пути к геномным прогнозам устойчивости и чувствительности, которые можно будет применять в клиниках.
"Серьёзная проблема возникает, когда пациентов лечат методом проб и ошибок, назначая антибиотик, к которому бактерии уже устойчивы. Это способствует развитию резистентности и отнимает время, которого у пациентов часто нет, — говорит Остерман. — Накопленные данные позволят врачам заказать тест на секвенирование и назначить антибиотик, к которому у бактерий наименьшая вероятность устойчивости. Это поможет конкретным пациентам и, в глобальном масштабе, замедлит общую эволюцию антибиотикорезистентности".