Селективная деградация мРНК через аутофагию: новая роль аутофагии в регуляции генов

Оптимальная функция клетки требует тонкого баланса между синтезом и деградацией биомолекул. Аутофагия — это процесс, с помощью которого клетки разрушают и перерабатывают собственные компоненты, помогая очищать и поддерживать внутреннюю среду клетки. Она сильно индуцируется при стрессе, например, при депривации питательных веществ, поставляя ресурсы за счёт расщепления ненужного материала.

Субстраты аутофагии доставляются в вакуоли (у дрожжей) или лизосомы (у млекопитающих) для деградации с помощью двухмембранных везикул — аутофагосом. Хотя изначально аутофагию считали неселективным процессом, позже было показано, что определённые белки и органеллы изолируются избирательно. Однако вопрос о том, подвергаются ли РНК аутофагии и деградируют ли они селективно, оставался открытым.

В новом исследовании, опубликованном в Nature Communications, учёные из Токийского технологического института и RIKEN провели детальный анализ предпочтительной деградации матричных РНК (мРНК) посредством аутофагии. Соавтор работы, профессор Ёсинори Осуми (лауреат Нобелевской премии по физиологии и медицине 2016 года за открытие механизмов аутофагии), пояснил: «Мы ранее показали, что РНК доставляется в вакуоль через аутофагию у дрожжей, где разрушается вакуолярными нуклеазами. Однако вопрос о том, является ли эта деградация предпочтительной, оставался без ответа».

Поскольку РНК, накапливающиеся в вакуоли, разрушаются нуклеазой Rny1, исследователи сначала создали штамм дрожжей, лишённый этого фермента. Это позволило изолировать и идентифицировать РНК, накапливающиеся в вакуоли. Затем, используя рапамицин (известный индуктор аутофагии), они оценили особенности мРНК, доставляемых в вакуоль в клетках с дефицитом Rny1. Ключевой вывод: доставка мРНК в вакуоль опосредована селективной, а не случайной аутофагией.

Учёные охарактеризовали разные виды мРНК, проведя широкий анализ их типов в этих клетках, и выявили «обогащённые в вакуоли» и «обеднённые в вакуоли» мРНК. Интересно, что в вакуоли чаще всего доставлялись «домашние» мРНК, например, кодирующие белки биосинтеза аминокислот. В то же время мРНК, необходимые для синтеза регуляторных белков (например, протеинкиназ), в основном обнаруживались в обеднённой фракции.

Кроме того, было показано, что в вакуоль доставляются мРНК, находящиеся в процессе трансляции, что указывает на зависимость процесса от трансляции. Более того, устойчивая ассоциация рибосомы с мРНК при обработке рапамицином оказалась ключевым фактором, определяющим доставку мРНК в вакуоль во время аутофагии.

Доктор Макино и профессор Осуми подчеркнули важность аутофагии в регуляции генов: «Наши данные позволяют предположить, что аутофагия регулирует деградацию мРНК на этапе трансляции, обеспечивая быстрый и чувствительный переход от рибосом-ассоциированных мРНК к экспрессии мРНК, необходимых для эффективного ответа на стресс. Таким образом, предпочтительная деградация рибосом-мРНК посредством аутофагии, вероятно, определяет судьбу отдельных мРНК по мере адаптации клеток к новым условиям».