Новое исследование раскрывает, как клетки в условиях дефицита питательных веществ перерабатывают внутренние компоненты

Когда клетки голодают, им необходимо перерабатывать внутренние компоненты, чтобы получить жизненно важные строительные блоки, в частности аминокислоты. Ранее считалось, что в таких условиях клетки предпочитают перерабатывать через аутофагию рибосомы — «фабрики» по производству белков, богатые аминокислотами и нуклеотидами.

Однако новое исследование учёных из Гарвардской медицинской школы, опубликованное в Nature в июле, показывает иную картину. Систематически изучив весь белковый ландшафт нормальных и лишённых питательных веществ клеток, они выявили, какие белки и органеллы деградируют при аутофагии.

Анализы показали, что вопреки ожиданиям, рибосомы не являются приоритетным объектом для переработки через аутофагию. Вместо этого в больших количествах деградирует небольшое число других органелл, в частности части эндоплазматического ретикулума.

«Когда клетки голодают, они не разрушают рибосомы оптом через аутофагию хаотично. Похоже, у них есть механизмы контроля над тем, что перерабатывать», — сказал старший автор исследования Уэйд Харпер.

Неожиданное несоответствие

Используя количественную протеомику и генетические инструменты, исследователи изучили состав и обновление белков в клетках, лишённых ключевых питательных веществ. Один из первых анализов показал, что в голодающих клетках общий уровень рибосомальных белков снижается лишь незначительно по сравнению с другими белками, и это снижение не зависит от аутофагии.

Поиск объяснения этого несоответствия возглавили соавторы Хисон Ан и Албан Ордуро. Они систематически проанализировали производство новых рибосом и судьбу существующих в голодающих клетках с помощью различных методов, включая Ribo-Halo.

Эксперименты показали, что при дефиците питательных веществ основными факторами снижения общего уровня рибосом являются сокращение синтеза новых рибосом и их обновление по путям, не зависящим от аутофагии. Объём клеток и скорость их деления также снижались, что позволяло клеткам поддерживать клеточную плотность рибосом.

Глобальная картина

Затем команда изучила паттерны деградации более чем 8300 белков по всей клетке в условиях дефицита питательных веществ. Они подтвердили, что характер обновления рибосом, по-видимому, не зависит от аутофагии и вместо этого соответствует белкам, которые, как известно, деградируют через убиквитин-протеасомную систему.

«С помощью нашего инструментария количественной протеомики мы могли одновременно и беспристрастно смотреть на то, как тысячи белков создаются и обновляются в клетке в разных условиях, с аутофагией или без неё», — сказал Ордуро.

Анализы показали, что небольшое количество органелл и белков деградировало при аутофагии в больших количествах, чем рибосомы, особенно эндоплазматический ретикулум.

Вместе эти результаты проясняют, как голодающие клетки реагируют на стресс, вызванный нехваткой питательных веществ, и, в частности, опровергают прежние предположения об обновлении рибосом. Критически важно, что результаты демонстрируют, что протеасом-зависимое обновление рибосом, вероятно, вносит гораздо больший вклад, чем аутофагия, в условиях стресса.

«Контроль над аутофагией исследуется в самых разных контекстах, например, для уничтожения опухолевых клеток путём лишения их ключевых питательных веществ. Но наше понимание аутофагии неполно, и многие аспекты всё ещё неясны», — сказала Ан.

«Мы используем контекст голодания, чтобы лучше понять, как, когда и при каких обстоятельствах клетки используют аутофагию», — добавила она.