РНК как ключевой переключатель судьбы белковых конденсатов: от деградации до накопления
Исследовательская группа под руководством профессора Чжан Хун из Института биофизики Китайской академии наук показала, что молекулы РНК действуют как переключатель, меняя судьбу фазово-разделенных белковых конденсатов с аутофагической деградации на стресс-индуцированное накопление. Исследование опубликовано в Journal of Cell Biology.
Аутофагия — это процесс деградации, опосредованный лизосомами. Белковые конденсаты, собранные посредством жидкофазного разделения (LLPS), могут эффективно деградировать через аутофагию. Однако при стрессе или патологических условиях они могут избегать аутофагической деградации, обеспечивая устойчивость к стрессу или способствуя патогенезу различных заболеваний.
Например, в предыдущих работах лаборатории профессора Чжана было обнаружено, что белки PGL (PGL-1 и PGL-3), происходящие из ооцитов, удаляются аутофагией в соматических клетках во время эмбриогенеза C. elegans в нормальных условиях роста (15–25°C). Для деградации PGL-1/-3 требуются рецепторный белок SEPA-1 и белок-каркас EPG-2. Однако в эмбрионах, отложенных в условиях теплового стресса, белки PGL избегают аутофагической деградации и накапливаются в большое количество гранул, обеспечивая устойчивость к стрессу.
В данном исследовании учёные обнаружили, что гранулы PGL, сформированные в условиях теплового стресса, содержат белки, участвующие в метаболизме мРНК, такие как гомолог eIF4E — IFE-1. Анализ RNA-FISH показал, что РНК также сортируются в гранулы PGL в эмбрионах, подвергшихся тепловому стрессу.
Далее исследователи выяснили, что сортировка мРНК в гранулы PGL модулирует их аутофагическую деградацию. Истощение факторов, участвующих в процессинге, транспорте и трансляции мРНК, снижает рекрутирование мРНК в гранулы PGL и способствует их аутофагической деградации. В то же время нарушение деградации мРНК увеличивает рекрутирование мРНК в гранулы PGL и способствует их накоплению.
Белки PGL-1/-3/SEPA-1 подвергаются LLPS, собираясь в конденсаты PGL. Белок EPG-2 способствует переходу конденсатов PGL из жидкого в гелеподобное состояние, что необходимо для их аутофагической деградации. Исследователи продемонстрировали, что мРНК способствует LLPS и поддерживает жидкостные свойства конденсатов PGL, а также ингибирует рекрутирование EPG-2. Также было обнаружено, что факторы, влияющие на рекрутирование мРНК в гранулы PGL, модулируют колокализацию EPG-2 и гранул PGL в эмбрионах, подвергшихся тепловому стрессу. Эти результаты указывают на то, что мРНК модулируют аутофагическую деградацию гранул PGL, ингибируя рекрутирование белка-каркаса EPG-2, который способствует гелеобразованию.
Это исследование раскрывает ключевую роль РНК в переключении судьбы фазово-разделенных белковых конденсатов с аутофагической деградации на стресс-индуцированное накопление. Результаты дают новое понимание механизмов накопления рибонуклеопротеиновых агрегатов, связанных с патогенезом различных заболеваний.