Самопереваривание как средство выживания
При голодании клетки «затягивают пояса»: они начинают переваривать собственные белки и органеллы. Этот процесс, известный как аутофагия, происходит в специальных органеллах — аутофагосомах. Это стратегия выживания, которую разработали простые дрожжевые клетки, и в ходе эволюции она превратилась в своеобразный процесс самоочистки. В клетках млекопитающих аутофагосомы также отвечают за избавление от неправильно свернутых белков, поврежденных органелл или болезнетворных бактерий.
Сбой в этом процессе может привести к инфекционным заболеваниям, а также к раку, болезни Паркинсона или Альцгеймера. Биохимики из Университета Гёте во Франкфурте совместно с учеными из Университета Тромсё (Норвегия), Института Вейцмана (Израиль) и Токийского столичного института (Япония) предложили объяснение, как аутофагосомы точно определяют, какие белки и органеллы следует деградировать.
«Хотя аутофагия известна более 30 лет, удивительно, что никто не думал искать рецепторы, которые делают этот процесс таким избирательным», — объясняет профессор Иван Дикич из Института биохимии II и кластера передового опыта «Макромолекулярные комплексы» во Франкфурте. У него было преимущество в этой области, поскольку его группа несколько лет исследовала другой процесс самоочистки в клетке — деградацию мелких белков в протеасоме, которая действует как своего рода молекулярный измельчитель.
«Мы знаем, что молекулы, предназначенные для утилизации, помечаются небольшим белком убиквитином, который распознается рецептором, расположенным у входа в протеасому. Было естественно предположить аналогичный механизм распознавания для деградации белков аутофагосомами», — говорит Дикич.
В отличие от протеасомы, которая является сложной молекулярной машиной, аутофагосомы состоят просто из двойной мембраны, плавающей в цитоплазме. Не unlike белые кровяные клетки, они могут поглощать более крупные белки или даже целые органеллы. Но поскольку у них нет ферментов для переваривания груза, они сливаются с лизосомами. Когда группа Ёсинори Осуми в Японии сообщила об обнаружении убиквитин-подобных белков (ATG8) на внешней поверхности аутофагосомы и доказала их специфичность для аутофагии, Дикич и его коллега д-р Владимир Киркин немедленно начали поиск потенциальных рецепторов аутофагии, которые могли бы связываться с семейством белков ATG8.
Международная команда ученых сообщает в текущем выпуске авторитетного журнала Molecular Cell, что с помощью методов клеточной биологии, биохимии и генетики мышей им удалось идентифицировать еще один белок, помимо известного белка p62/SQSTM1, который может действовать как рецептор. Это белок NBR1, давно ассоциируемый с раком. Оба белка имеют сходную цепную структуру. На одном конце они связываются с убиквитином, который помечает агрегаты белков и органеллы, подлежащие деградации. Рядом с сайтом связывания убиквитина находится домен, связывающийся с белками ATG8 на мембране аутофагосомы. Здесь белковый «мусор» может пристыковаться к аутофагосоме и затем быть обернут мембраной.
Владимир Киркин, ныне работающий в Merck Serono в Дармштадте, продолжает эти исследования с долгосрочной целью разработки новых лекарств. Группа Дикича теперь сосредоточена на митохондриях, которые связаны с окислительным стрессом в клетках, надеясь обнаружить рецепторы для аутофагии на этих важных органеллах.