Aurora B регулирует связывание РНК XIST с хромосомой

В начале развития клеток женских млекопитающих двойная доза X-хромосом компенсируется покрытием одной из них крупной РНК XIST. Эта РНК связывается с той же X-хромосомой, с которой транскрибируется, и запускает её долговременное инактивацию. В выпуске Journal of Cell Biology от 24 августа 2009 года Холл и коллеги, используя факт временного отделения XIST от хромосомы во время митоза, обнаружили, что киназа Aurora B помогает регулировать связывание этой РНК с хроматином.

Хотя с момента открытия «окрашивания» инактивированной X-хромосомы (Xi) РНК XIST прошло более 10 лет, механизм связывания 14-килобазного некодирующего транскрипта с мишенью оставался малоизученным. Биохимические подходы к поиску белков-партнёров затруднялись большим размером XIST и её тесной связью с хромосомой. Поэтому группа под руководством Лизы Холл из лаборатории Джин Лоуренс использовала in vivo подход, имитируя события, вызывающие отсоединение XIST от Xi в ранней профазе.

Исследователи обнаружили, что обработка клеток ингибитором протеинфосфатазы 1 (PP1) вызывает высвобождение XIST из Xi в интерфазных клетках. Поскольку PP1 обычно сдерживает активность киназы Aurora B до начала митоза, учёные предположили, что преждевременное высвобождение XIST вызвано повышением активности Aurora B. Это подтвердилось: если ингибировались и PP1, и Aurora B, XIST не высвобождалась. Более того, ингибирование Aurora B с помощью препаратов или специфичного siRNA приводило к удержанию XIST на Xi даже в митотических клетках.

Авторы работы подчёркивают важность идентификации Aurora B как регулятора XIST. Ранее было показано, что более широкий организатор хроматина может контролировать связывание XIST, особенно при раке, когда регуляция XIST и Xi часто нарушается. Aurora B идеально подходит на эту роль: она локализуется на плечах хромосом в профазе, фосфорилирует несколько белков хроматина, включая гистон H3, и часто активирована в раковых клетках.

Точный механизм, с помощью которого Aurora B способствует потере XIST с Xi, остаётся неясным. Вероятно, существует несколько точек «якорения» XIST к хроматину, и для её высвобождения необходимо модифицировать несколько таких точек. Дальнейшее изучение митотической потери XIST поможет идентифицировать эти точки и определить, как их модификация регулирует связывание РНК.

XIST может представлять более широкий класс некодирующих РНК, которые связываются с гетерохроматином и регулируют его. Манипулирование связыванием in vivo открывает новый путь для изучения взаимодействий РНК-хроматин. Будет интересно выяснить, регулируются ли другие подобные РНК тем же механизмом, что и XIST.