Когда лишняя X-хромосома не молчит: виновата может быть «бунтарская» РНК
Каждая девочка начинает развитие с двумя X-хромосомами, но для здоровья ей нужны гены только от одной. Лишняя X-хромосома «упаковывается» и инактивируется на самых ранних стадиях эмбриогенеза.
Однако исследования на человеческих эмбриональных стволовых клетках (ЭСК), растущих в лаборатории, показали, что иногда клетки реактивируют свою вторую X-хромосому. Это приводит к экспрессии лишних генов, что может искажать результаты экспериментов и ставить под угрозу потенциальные терапии.
Учёные из Университета Париж Дидро и Университета Коннектикута обнаружили маркер и потенциальный механизм этой реактивации и надеются найти способ её предотвратить. Исследование опубликовано в журнале Cell Stem Cell.
В норме на инактивированной X-хромосоме участки «молчащей» ДНК покрыты длинной некодирующей РНК под названием XIST. Она не кодирует белки, а заглушает гены, связываясь с ДНК лишней X-хромосомы и покрывая её.
У мышей, после инактивации XIST, хромосома остаётся «выключенной» навсегда. Учёные не понимали, почему человеческие ЭСК иногда реактивируют вторую X-хромосому.
Используя новую технику для изучения активности X-хромосомы в единичных клетках, команда под руководством Клэр Ружуль из Университета Париж Дидро обнаружила, что при реактивации на хромосоме появляется новая длинная некодирующая РНК. Её назвали XACT.
Роль XACT в реактивации пока не ясна, но она появляется именно в тех областях реактивированной X-хромосомы, где гены начинают экспрессироваться. И везде, где появляется XACT, XIST исчезает.
Учёные сотрудничали со стволовым центром UConn, чтобы получить человеческие ЭСК на достаточно ранней стадии развития для этих исследований. Специалисты UConn также участвовали в анализе данных геномных экспериментов, необходимых для открытия и характеристики XACT.
Исследователи пока не уверены, наблюдают ли они истинный механизм, работающий в человеческих клетках, или же это проблема конкретных линий ЭСК.
«Это исследование говорит нам, что нам нужно получать человеческие эмбриональные стволовые клетки на ещё более ранней стадии развития, до того, как XACT начнёт конкурировать с XIST, и даже до того, как XIST начнёт инактивировать одну из X-хромосом», — говорит Марк Лаланд, соавтор исследования.
Учёные уже наблюдали, что в очень молодых человеческих эмбрионах XIST накапливается вокруг каждой X-хромосомы, независимо от пола. Команда хочет проверить, экспрессируется ли XACT на этой ранней стадии тоже. Они предполагают, что XACT может играть роль в предотвращении постоянного «молчания» X-хромосом на ранних этапах развития человека.