Белок Atrx подавляет эндогенные ретровирусные геномы в клеточной ДНК

Исследователи из LMU обнаружили новую роль белка Atrx, участвующего в различных аспектах экспрессии генов. Оказалось, что этот белок также задействован в подавлении (сайленсинге) эндогенных ретровирусных геномов, интегрированных в клеточную ДНК.

В геноме млекопитающих многие последовательности длительно инактивированы. К ним относятся ретротранспозоны — деградировавшие геномы ретровирусов, которые когда-то проникли в зародышевую линию, встроились в геном хозяина и передавались из поколения в поколение. Некоторые из этих чужеродных последовательностей «одомашнились» и приобрели регуляторные функции, другие же должны быть постоянно инактивированы, так как их экспрессия нарушает регуляцию генов и стабильность генома. Как именно происходит сайленсинг интегрированных ретротранспозонов, до конца не ясно.

Профессор Гуннар Шотца и его группа из Института Адольфа Бутенандта LMU выявили ранее неизвестную роль белка Atrx в этом процессе. Результаты опубликованы в журнале EMBO reports.

Механизм сайленсинга через гетерохроматин

Сайленсинг генетических последовательностей часто достигается путём их упаковки в плотно свёрнутую форму хроматина — гетерохроматин. Это происходит за счёт специфических модификаций гистонов, вокруг которых обёрнута ДНК. Нарушения этого механизма могут приводить к серьёзным заболеваниям.

«Более 50% генома млекопитающих состоит из сайленсированных последовательностей», — поясняет Шотца. Его команда показала, что белок Atrx играет центральную роль в инициации образования гетерохроматина. «Atrx уже был связан с патогенезом нейродегенеративных заболеваний и различных форм рака. Мы определили новую функцию этого белка, которая может помочь объяснить его вовлечённость в эти болезни», — говорит учёный.

Потеря Atrx нарушает сайленсинг

Исследование проводилось на мышиной модели и было сосредоточено на классе эндогенных ретровирусов — IAP ретротранспозонах.

1. Источник сайленсинга: Учёные выяснили, что процесс подавления всегда инициируется из определённой области ретровирусной ДНК и распространяется, пока не охватит весь вирусный геном.
2. Ключевые белки: Систематический скрининг компонентов, взаимодействующих с хроматином, выявил ключевых участников:
   • Setdb1 — гистоновая метилтрансфераза, модифицирующая гистоны для индукции сайленсинга.
   • Trim28 — медиатор взаимодействия между Setdb1 и хроматином.
   • Atrx — белок с множественными функциями в модификации хроматина, чья роль в этом процессе была неизвестна.

«Atrx явно необходим для подавления ретровирусных последовательностей, поскольку он играет решающую роль в сборке плотно упакованного гетерохроматина. В клетках, лишённых Atrx, скорость инактивации вирусных последовательностей снижена, а весь процесс занимает больше времени», — объясняет Шотца. Эффективный сайленсинг таких последовательностей важен для благополучия клеток.

Связь с заболеваниями

Дефекты в функции Atrx ранее были связаны с нейродегенеративными заболеваниями. Например, люди с дефектной формой Atrx страдают от ATR-X синдрома, симптомами которого являются, в частности, умственная отсталость.

«Мы полагаем, что новые данные о функции мышиного Atrx справедливы и для соответствующего белка у человека. Поэтому можно предположить, что дефекты в подавлении эндогенных вирусных геномов могут вносить вклад в развитие ATR-X синдрома», — говорит Шотца. Эти результаты открывают новые подходы к исследованию патологий, связанных с мутациями в Atrx.