Универсальное антитело к гриппу совершает «однорукий захват» ключевого участка вируса

Ученые из Исследовательского института Скриппс и компании Sea Lane Biotechnologies определили структуру человеческого антитела, нейтрализующего вирусы гриппа уникальным способом. Оно связывается с критически важным участком вируса — рецептор-связывающим сайтом (RBS), который вирусы используют для прикрепления к клеткам хозяина. Ранее считалось, что этот сайт слишком мал для эффективного захвата антителом. Однако это антитело поражает его точно, используя лишь небольшую часть своего связывающего аппарата, и способно нейтрализовать широкий спектр опасных вирусов гриппа.

«Такой высокосфокусированный захват рецептор-связывающего сайта с использованием всего одной петли антитела никогда раньше не наблюдался. Это дает нам хорошие идеи для разработки вакцин и терапий», — сказал Иэн А. Уилсон, старший автор исследования. Работа опубликована 16 сентября 2012 года в журнале Nature.

Сила больших чисел

Исследование началось с создания обширной библиотеки антител. Компания Sea Lane Biotechnologies собрала костный мозг пациентов, подвергавшихся воздействию определенных ключевых штаммов гриппа, поскольку костный мозг является «летописью» всех антител, которые когда-либо производил человек. Из этой библиотеки, содержащей миллиарды антител, ученые под руководством Рамеша Р. Бхатта выделили необычное антитело, названное C05. Оно связывалось с белками различных вирусов гриппа А — самого опасного семейства.

В лабораторных тестах C05 защищало клетки от заражения. На мышах относительно низкие дозы C05 предотвращали летальные инфекции гриппа А. Антитело также работало как терапия, спасая 100% мышей при введении в течение трех дней после начала инфекции.

Необычный захват сложной мишени

Антитело C05 обладает уникальным свойством: оно специфически распознает и блокирует именно рецептор-связывающий сайт (RBS) на «головке» вирусного белка гемагглютинина. Этот сайт — идеальная мишень, так как важен для функции вируса и относительно открыт для иммунной системы, но он очень мал по сравнению с областью захвата обычного антитела.

Типичное антитело использует две «руки» с шестью петлями (пальцами) на каждой. Чтобы надежно схватить маленький RBS, ему приходится захватывать и окружающие его переменные области, которые различаются у разных штаммов. Поэтому антитело, эффективное против одного штамма, теряет эффективность при мутации вируса.

«Вот почему в последние годы стратегии универсальной вакцины против гриппа были сосредоточены больше на «стебле» гемагглютинина, чем на «головке», — отметил соавтор работы Дэмиан К. Экерт.

С помощью рентгеноструктурного анализа команда Уилсона выяснила, как работает C05. Оно избегает захвата переменных областей вокруг RBS. Вместо этого оно использует одну удлиненную белковую петлю, чтобы совершить «однорукий» или «однопальцевый» захват самого RBS. Максимальный эффект достигается, когда две такие активные петли (по одной от каждой «руки» антитела) связывают два RBS на отдельных молекулах гемагглютинина, создавая сшивку.

Потенциальная польза

Поскольку RBS выполняет критическую функцию, он мало меняется от штамма к штамму. Благодаря этому C05 может нейтрализовать широкий диапазон вирусов гриппа А, включая подтипы H1, H2, H3 и H9.

Способность C05 к точному захвату указывает на то, что оно и подобные ему антитела могут лечь в основу терапии антителами против тяжелых инфекций. Универсальная вакцина против гриппа также могла бы быть гораздо эффективнее, если бы ее удалось сконструировать для выработки таких антител у людей.

«Если мы поймем, как индуцировать подобное антитело с помощью вакцины, у нас появится нечто очень полезное», — заявил Лоуренс Хоровиц, генеральный директор Sea Lane Biotechnologies.