Суперкомпьютерное моделирование раскрывает механизм действия антибиотиков

Впервые проведено атомарное суперкомпьютерное моделирование, показывающее, как антибиотики убивают бактерии, и иллюстрирующее другие процессы молекулярной машинерии в живых клетках. Исследование открывает новые пути для улучшения антибиотиков, разработки новых для борьбы с устойчивыми бактериями и создания вакцин для вирусов, таких как SARS-CoV-2.

"Рибосома — это центральная молекулярная машина обработки информации во всех формах жизни. Она должна расшифровывать информацию о принятии правильных аминокислот и отбраковке неправильных для построения белков в клетке", — сказала Карисса Санбонмацу, соавтор статьи в Nature Communications.

"Используя суперкомпьютеры в Лос-Аламосе, мы смогли визуализировать этот процесс атом за атомом и показать, как антибиотики влияют на этот процесс", — отметила Санбонмацу. "Такие исследования критически важны для борьбы с нарастающим кризисом устойчивости к антибиотикам".

"Устойчивость к противомикробным препаратам растет из-за чрезмерного использования в медицине и сельском хозяйстве", — сказал Дилан Гиродат, первый автор статьи. "Чтобы бороться с ней, мы должны понимать, как работают обычные антибиотики, если хотим разработать новые".

Как работает рибосома

Матричная РНК (mRNA) несет код для создания специфических белков. Рибосома декодирует эту генетическую информацию, считывая код с mRNA, подобно тому как кассетный плеер "читает" информацию с ленты. Для каждой кодовой единицы в mRNA рибосома выбирает правильную аминокислоту, отвергая неправильные. Транспортные РНК (tRNA) доставляют аминокислоты, и рибосома собирает из них белок.

Многие антибиотики работают, нарушая работу этой молекулярной машины в бактериальных рибосомах. Препараты либо полностью останавливают машину, либо вызывают ошибки в обработке информации, что приводит к образованию дефектных белков и гибели бактерий.

Вакцины на основе mRNA, напротив, нацелены на человеческие рибосомы, заставляя их производить вирусные белки (например, спайк-белок COVID-19), что помогает иммунизировать организм.

Результаты моделирования

"Около 50% всех антибиотиков ингибируют функцию рибосом, поэтому мы знаем, что это эффективная стратегия", — сказал Гиродат. "Для разработки новых антибиотиков нам нужно понимать, как рибосомы работают на атомном уровне".

Команда смоделировала молекулярную динамику взаимодействий между рибосомами и tRNA.

"Наше моделирование показало, что неправильные молекулы tRNA не принимают правильную геометрию при взаимодействии с рибосомами", — пояснил Гиродат. "Вводя в эти симуляции антибиотики гентамицин, неомицин, эвернимицин и гигромицин, мы продемонстрировали, что антибиотики влияют на геометрию tRNA, заставляя рибосому включать неправильную tRNA или не включать ее вовсе".

Это убивает бактерии.

"Рибосомы — это массивные биомолекулы, и достижение необходимых временных масштабов для наблюдения за их динамикой требует огромных вычислительных ресурсов, таких как доступные в высокопроизводительном вычислительном кластере Лос-Аламоса", — отметил Гиродат.