Новая стратегия поможет существующим антибиотикам убивать бактерии, вызывающие хронические инфекции
Исследователи MIT обнаружили способ повысить уязвимость бактерий к классу антибиотиков, известных как хинолоны (например, ципрофлоксацин), которые часто используются для лечения инфекций, вызываемых Escherichia coli и Staphylococcus aureus.
Новая стратегия преодолевает ключевое ограничение этих препаратов: их частую неэффективность против инфекций с очень высокой плотностью бактерий. К таким относятся многие хронические, трудно поддающиеся лечению инфекции, например, Pseudomonas aeruginosa (часто обнаруживается в лёгких пациентов с муковисцидозом) и метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA).
"Учитывая, что количество разрабатываемых новых антибиотиков сокращается, мы сталкиваемся с трудностями в лечении этих инфекций. Поэтому такие усилия могут позволить нам расширить эффективность существующих антибиотиков", — говорит Джеймс Коллинз, старший автор исследования.
Преодоление защитных механизмов бактерий
Бактерии, ставшие толерантными к препарату, входят в физиологическое состояние, позволяющее им избежать действия лекарства (это отличается от устойчивости, которая возникает из-за генетических мутаций).
В новом исследовании команда решила изучить, можно ли повысить эффективность хинолонов. Эти антибиотики нарушают работу бактериальных ферментов топоизомераз, участвующих в репликации и репарации ДНК.
Исследователи обнаружили, что для усиления действия хинолонов недостаточно добавить только источник углерода (например, глюкозу). Необходимо также добавить молекулу-терминальный акцептор электронов, например, фумарат (кислое органическое соединение, используемое как пищевая добавка).
В лабораторных тестах с высокоплотными бактериальными колониями доставка хинолонов вместе с глюкозой и фумаратом позволила уничтожить несколько типов бактерий, включая Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus и Mycobacterium smegmatis (близкий родственник возбудителя туберкулёза).
"Если вы просто добавите источник углерода, этого недостаточно, чтобы хинолон убивал. Если вы просто добавите кислород или другой терминальный акцептор электронов, этого самого по себе тоже недостаточно. Но если вы объедините оба компонента, вы сможете уничтожить толерантную инфекцию", — объясняет Коллинз.
Метаболическое состояние
Результаты показывают, что высокоплотные бактериальные инфекции быстро потребляют питательные вещества и кислород из окружающей среды, что заставляет их переходить в "голодное" состояние, способствующее выживанию. В этом состоянии они резко снижают метаболическую активность, что позволяет им избежать пути гибели клетки, обычно запускаемого при повреждении ДНК антибиотиками.
"Это открытие подчеркивает, что метаболическое состояние бактерии значительно влияет на то, как антибиотик на неё подействует. И для того, чтобы антибиотик был эффективен как убивающий агент, ему требуется последующее клеточное дыхание как часть процесса", — говорит Коллинз.
Исследователи надеются протестировать этот подход на животных моделях инфекций. Они также изучают, как лучше всего доставлять комбинацию препаратов для разных типов инфекций (например, местное лечение для Staphylococcus aureus или ингаляционное — для Pseudomonas aeruginosa в лёгких). Планируется тестирование подхода и с другими классами антибиотиков.