Новое вещество подавляет токсин золотистого стафилококка — надежда для пациентов с пневмонией

Международная исследовательская группа под руководством Центра исследования инфекций имени Гельмгольца (HZI) обнаружила перспективного нового кандидата в лекарства против тяжелых легочных инфекций, вызываемых больничным микробом Staphylococcus aureus. Исследование, только что опубликованное в Cell Host & Microbe, впервые описывает, как малые молекулы класса хиноксалиндионов специфически блокируют бактериальный токсин α-гемолизин — ключевой триггер повреждения тканей и воспаления.

Пневмония, вызываемая бактерией Staphylococcus aureus, является одной из самых опасных инфекций, которые могут возникнуть в больнице. Особую тревогу вызывают мультирезистентные штаммы, против которых многие антибиотики уже неэффективны. Эти патогены распространены по всему миру и представляют серьезную проблему даже для современных систем здравоохранения. Несмотря на интенсивную терапию, смертность среди пораженных пациентов превышает 20%.

«Даже при наличии эффективных антибиотиков инфекции, вызванные Staphylococcus aureus, часто трудно поддаются лечению», — говорит профессор Марк Брёнструп, старший автор исследования и руководитель отдела химической биологии HZI. «Наша новая стратегия, следовательно, не атакует саму бактерию, а целенаправленно нейтрализует вырабатываемый ею токсин. Это открывает новую терапевтическую перспективу — особенно для тяжелобольных людей с высоким риском».

Новый исследовательский подход направлен на целенаправленное ингибирование ключевого фактора вирулентности α-гемолизина. Гемолизин — это белок, который образует поры в клеточных мембранах в легких, что приводит к разрушению легочной ткани и иммунных клеток, воспалению и, в конечном итоге, к ухудшению заболевания.

Исследователи разработали миниатюрную тестовую систему, которая позволила им проанализировать более 180 000 соединений на предмет их способности блокировать действие α-гемолизина. Кандидаты в лекарства из класса хиноксалиндионов, в частности соединение H052, оказались высокоэффективными как в культуре клеток, так и на животных моделях.

«Наша цель состояла в том, чтобы разработать малую молекулу, которая нейтрализует токсин до того, как он нанесет ущерб, — и именно это и делают хиноксалиндионы», — говорит доктор Адитья Шекхар, первый автор исследования. «Особенно впечатляющим было то, что мы смогли не только защитить клетки, но и значительно повысить выживаемость инфицированных мышей».

На мышиной модели активное вещество смогло повысить выживаемость в случае острой легочной инфекции высоковирулентным штаммом S. aureus USA300 как при профилактическом, так и при терапевтическом введении. Одновременно снижались маркеры воспаления и бактериальная нагрузка в легких иммунокомпетентных мышей. Эффективной также оказалась комбинация H052 с антибиотиком линезолидом.

Новые подходы в борьбе с устойчивостью к антибиотикам

Концепция так называемых «патоблокеров», то есть агентов, нацеленных на механизмы вирулентности бактерий, а не на саму бактерию, считается многообещающим подходом. Поскольку на бактерию не оказывается селективного давления, риск развития резистентности значительно ниже.

«Наши результаты показывают, что даже крупные бактериальные токсины могут быть специфически ингибированы малыми молекулами — это открывает двери для совершенно нового класса противомикробных средств», — добавляет Шекхар. Благодаря хорошим возможностям производства и переносимости, кандидат в лекарства H052 мог бы использоваться, в частности, в качестве инфузионного препарата в больницах — например, для предотвращения тяжелой пневмонии у пациентов из группы высокого риска.

Ответственный подход к испытаниям на животных

Эксперименты на мышах, использованные в этом исследовании, проводились в строгом соответствии с применимыми правовыми требованиями и этическими стандартами. Цель состояла в том, чтобы получить значимые данные с использованием как можно меньшего числа животных, которые могли бы способствовать разработке новых терапевтических возможностей для тяжелобольных пациентов.

Полученные данные представляют собой важный шаг на пути к разработке в долгосрочной перспективе моделей без использования животных и клиническому применению.