Плотные жидкие капли действуют как клеточные компьютеры
В клетках человека происходит «жидкостно-жидкостное разделение фаз», когда схожие крупные молекулы собираются в плотные капли, отделенные от более разбавленных частей жидкого содержимого клетки. Эволюция, вероятно, использовала это естественное образование «конденсатов» для организации клеток.
Аномальные конденсированные группы молекул почти всегда присутствуют в клетках пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера. Новая теория предполагает, что с возрастом биофизические свойства клеточной среды меняются из-за «молекулярного уплотнения», которое влияет на разделение фаз.
Исследователи сравнивают конденсаты с микропроцессорами, поскольку и те, и другие обрабатывают входящую информацию. Однако механизмы, связывающие разделение фаз, образование конденсатов и «вычисления» на основе химических сигналов, оставались неясными.
Чтобы решить эту проблему, ученые из NYU Grossman School of Medicine и Немецкого центра нейродегенеративных заболеваний создали искусственную систему. Она показала, как образование конденсатов меняет действие ферментов-киназ — пример химических вычислений. Кинезы — это белковые переключатели, которые влияют на клеточные процессы путем фосфорилирования (присоединения фосфатной группы) к целевым молекулам.
Новый анализ, опубликованный 14 сентября в Molecular Cell, показал, что образование сконструированных конденсатов создает больше «липких» областей, где киназы и их мишени могут взаимодействовать, запуская сигналы фосфорилирования.
«Наши результаты показывают, что физические изменения, такие как уплотнение, могут запускать образование конденсатов, которое преобразуется в биохимические сигналы, как если бы конденсаты были мягкими компьютерами», — говорит ведущий автор Лиам Холт.
Среди киназ, активность которых повысилась в уплотненной среде, была Cyclin Dependent Kinase 2 (CDK2), которая фосфорилирует тау-белок. Клубки конденсатов тау-белка часто находят в клетках мозга пациентов с болезнью Альцгеймера.
«Наши эксперименты предполагают, что образование большего количества конденсатов тау-белка ведет к его более активному фосфорилированию», — добавляет Холт.
Исследование показало, что при совместной конденсации тау-белка и CDK2 в плотные капли скорость фосфорилирования тау-белка по сайтам, связанным с болезнью Альцгеймера (эпитоп AT8), ускорялась в три раза.
Создание биосенсора
Команда протестировала несколько искусственных конденсатов, синтезируя разные каркасные молекулы, чтобы определить, какие лучше собирают киназы (MAPK3, Fus3, Cdk1) с их мишенями для усиления сигналинга. Они обнаружили, что в своей модели (в одноклеточных дрожжах) сборка крупных биомолекул в капли ускоряла реакции фосфорилирования в сотни раз.
Также выяснилось, что образование конденсатов позволяло киназам фосфорилировать больше типов молекул и без наличия обычно требуемых молекулярных форм. Это говорит о том, что конденсаты в уплотненных клетках создают измененные типы «вычислений», некоторые из которых потенциально связаны с болезнями.
В дальнейшем команда планирует изучить, могут ли соединения, ингибирующие белковый комплекс mTORC1 (который, как было показано ранее, контролирует молекулярное уплотнение), уменьшить уплотнение и фосфорилирование тау-белка.
Исследователи также надеются, что их результаты помогут в разработке других клеточных компьютеров, реагирующих на физические силы. Например, можно создать процессоры для иммунных клеток, которые активировались бы при попытке проникнуть в плотную ткань раковой опухоли.