Волчанка и другие аутоиммунные заболевания поражают женщин гораздо чаще, чем мужчин. Теперь есть объяснение

Женщины гораздо чаще мужчин страдают от аутоиммунных заболеваний, когда разбалансированная иммунная система атакует собственный организм. Новое исследование, возможно, наконец объясняет, почему.

Всё дело в том, как организм обрабатывает дополнительную X-хромосому у женщин, сообщили исследователи из Стэнфордского университета. Это открытие может привести к лучшим способам диагностики целого ряда заболеваний, которые сложно выявлять и лечить.

«Это меняет наше представление обо всём процессе аутоиммунитета, особенно о разнице между полами», — сказал иммунолог из Университета Пенсильвании Э. Джон Уэрри, не участвовавший в исследовании.

Более 24 миллионов американцев (по некоторым оценкам — до 50 миллионов) страдают аутоиммунными заболеваниями, такими как волчанка, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и десятки других. Около 4 из 5 пациентов — женщины, что десятилетия ставило учёных в тупик.

Одна из теорий предполагала, что X-хромосома может быть виновником. Ведь у женщин две X-хромосомы, а у мужчин — одна X и одна Y.

Новое исследование, опубликованное в журнале Cell, показывает, что дополнительная X-хромосома действительно вовлечена, но неожиданным образом.

Наша ДНК находится внутри каждой клетки в виде 23 пар хромосом, включая последнюю пару, определяющую биологический пол. X-хромосома содержит сотни генов, гораздо больше, чем значительно меньшая Y-хромосома у мужчин. Каждая женская клетка должна «выключить» одну из своих копий X-хромосомы, чтобы избежать токсической двойной дозы всех этих генов.

За этот процесс, называемый инактивацией X-хромосомы, отвечает особый тип РНК под названием Xist (произносится как «экзист»). Эта длинная молекула РНК закрепляется в определённых точках дополнительной X-хромосомы клетки, привлекает белки, которые связываются с ней в своеобразные сгустки, и «заглушает» хромосому.

Дерматолог из Стэнфорда доктор Ховард Чанг изучал, как Xist выполняет свою работу, когда его лаборатория идентифицировала почти 100 таких связанных белков. Чанг узнал, что многие из них связаны с аутоиммунными заболеваниями кожи — у пациентов могут быть «аутоантитела», которые ошибочно атакуют эти нормальные белки.

«Это заставило нас задуматься: это известные белки. А как насчёт других белков в Xist?» — сказал Чанг. Возможно, эта молекула, встречающаяся только у женщин, «может каким-то образом организовывать белки так, чтобы активировать иммунную систему».

Если это так, то сам по себе Xist не может вызывать аутоиммунное заболевание, иначе все женщины были бы поражены. Учёные давно считают, что для сбоя иммунной системы требуется сочетание генетической предрасположенности и внешнего триггера, такого как инфекция или травма. Например, вирус Эпштейна-Барр связан с рассеянным склерозом.

Команда Чанга решила создать генетически модифицированных лабораторных мышей-самцов, которые искусственно производят Xist (без инактивации их единственной X-хромосомы), и посмотреть, что произойдёт.

Исследователи также вывели мышей, восприимчивых к состоянию, похожему на волчанку, которое можно спровоцировать химическим раздражителем.

Мыши, производившие Xist, образовывали характерные белковые сгустки, и при наличии триггера у них развивался аутоиммунитет, похожий на волчанку, на уровнях, сопоставимых с самками, заключила команда.

«Мы считаем, что действительно важно, чтобы РНК Xist выходила за пределы клетки, где её может увидеть иммунная система. Всё равно нужен был этот внешний триггер, чтобы запустить весь процесс», — объяснил Чанг.

Помимо мышей, исследователи также изучили образцы крови 100 пациентов и обнаружили аутоантитела, нацеленные на белки, связанные с Xist, которые учёные ранее не связывали с аутоиммунными заболеваниями. Возможная причина, по мнению Чанга, в том, что стандартные тесты на аутоиммунитет были созданы с использованием мужских клеток.

Необходимо гораздо больше исследований, но полученные данные «могут дать нам более короткий путь к диагностике пациентов, которые клинически и иммунологически выглядят совершенно по-разному», — сказал Уэрри из Пенсильвании.

«У одного пациента могут быть аутоантитела к белку A, а у другого — к белкам C и D», но знание того, что все они являются частью большего комплекса Xist, позволяет врачам лучше выявлять паттерны заболеваний, добавил он. «Теперь у нас есть по крайней мере одна большая часть головоломки биологического контекста».

Чанг из Стэнфорда задаётся вопросом, можно ли будет однажды даже прервать этот процесс.

«Как это переходит от РНК к аномальным клеткам — это будет следующим шагом исследования».