Яичники должны подавлять своего внутреннего мужчину

Чтобы оставаться яичником, женский орган должен постоянно подавлять свою внутреннюю способность стать мужским. К такому выводу пришло исследование, опубликованное 11 декабря в журнале Cell, которое показало, что яичники мышей можно перепрограммировать в семенники (без сперматозоидов), отключив всего один ген.

По словам исследователей, результаты могут иметь значение для понимания некоторых нарушений полового развития у детей и преждевременной менопаузы у женщин.

Матиас Трайер из Европейской лаборатории молекулярной биологии и Кёльнского университета в Германии заявил, что ранее никто не мог предположить или поверить, что взрослый орган можно так сильно «трансдифференцировать», изменив один ген. «Никто бы на это не поставил», — сказал он. «Вот почему это открытие так впечатляет».

До недавнего времени общепринятым мнением было, что терминально дифференцированные органы взрослых млекопитающих нельзя перепрограммировать. Новые данные пополняют растущий список исключений из этого правила.

Они также меняют понимание учеными определения пола, согласно которому яичники являются «поломом по умолчанию» для гонад. Почти у всех млекопитающих самцы имеют хромосомы XY, а самки — XX. Транскрипционный фактор SRY, находящийся на Y-хромосоме, обычно отвечает за запуск развития недифференцированных гонад в семенники, а не в яичники. SRY индуцирует активность другого гена, известного как Sox9, который затем берет на себя эту роль.

Теперь исследователи показывают, что транскрипционный фактор FOXL2 необходим для поддержания гена Sox9 в выключенном состоянии во взрослом яичнике. Без него Sox9 активируется, и идентичность клеток яичника «переворачивается», превращая их в клетки семенников.

Команда Трайера некоторое время изучала роль гена Foxl2, и несколько лет назад опубликовала результаты исследования, в котором они полностью удалили этот ген у мышей. Оказалось, что у самок мышей, лишенных FOXL2 во время развития, не происходит смены пола, как предполагал Трайер. Вместо этого их яичники развиваются неправильно и дегенерируют.

Но FOXL2 активен не только во время развития. Он также экспрессируется на высоком уровне во взрослом яичнике. В новом исследовании они создали мышь, у которой ген можно было выключить в фолликулах яичника в любое время. Когда ген выключали у взрослого животного, гены, специфичные для семенников, включая Sox9, немедленно активировались. С этим изменением генетической программы клеточные линии гранулезных и тека-клеток яичника превращались в клетки, подобные клеткам Сертоли и Лейдига, которые обычно встречаются в семенниках, и начинали вырабатывать тестостерон.

«Это показывает, что поддержание фенотипа яичника — это активный процесс на протяжении всей жизни», — сказал Трайер. «Как инь и ян, FOXL2 и SOX9 противодействуют друг другу, чтобы совместно обеспечить установление и поддержание различных женских и мужских поддерживающих типов клеток соответственно».

Дальнейший анализ показал, что FOXL2 работает в сотрудничестве с рецептором эстрогена, чтобы подавлять Sox9. Без FOXL2 рецептор эстрогена не работает, что позволяет предположить, что снижение уровня эстрогена может привести к смене пола. Трайер подозревает, что этот механизм может лежать в основе случайных признаков маскулинизации, наблюдаемых у женщин в менопаузе.

«Когда уровень эстрогена снижается [при менопаузе], часть яичника может превратиться в структуру, похожую на семенник», — сказал он. Один из способов предотвратить это — заместительная гормональная терапия эстрогенами, но, конечно, такая гормональная терапия, как было показано, сопряжена с другими рисками для здоровья. Лечение, направленное на модуляцию активности FOXL2, может быть другим способом вмешаться в этот процесс, считает он.

Эндрю Синклер и Крейг Смит из Детского научно-исследовательского института Мердока отмечают в сопровождающем комментарии, что эти данные, вероятно, актуальны для случаев смены пола, наблюдаемых в других частях животного мира.

«Потеря Foxl2, вероятно, является единственной основной причиной смены пола с женского на мужской, наблюдаемой у коз с синдромом опрошенного интерсекса, у которых имеется большая хромосомная делеция области, включающей ген Foxl2», — написали они. «Кроме того, феномен смены пола на взрослой стадии, наблюдаемый у многих рыб, может быть объяснен взаимодействием между FOXL2/рецептором эстрогена и SOX9».

Источник: Cell Press