В поисках ядра ядерных спекл

В 1910 году знаменитый испанский врач Сантьяго Рамон-и-Кахаль, глядя в микроскоп, обнаружил в ядре нейрона неправильные «прозрачные комки». Что представляют собой эти ядерные спеклы, до сих пор во многом неясно. «Хотя мы довольно много знаем об их функции, мы не знали, как возникают ядерные спеклы, то есть из чего состоит их ядро», — говорит Тюче Акта из Института молекулярной генетики Макса Планка.

Команда учёных из Берлина под руководством Акта идентифицировала молекулы, формирующие каркас ядерных спеклов. Это два белка — SON и SRRM2, которые присутствуют в различных вариациях во всём животном царстве. Обе молекулы участвуют в процессинге РНК, которая образуется при транскрипции генов. Без этих белков спеклы растворяются.

В отличие от других клеточных структур, спеклы не имеют мембранной оболочки. Они состоят из агрегации молекул, которые могут динамически растворяться и собираться заново, проявляя свойства как твёрдых тел, так и жидкостей. Такие «конденсаты» можно найти по всей клетке. «У каждого клеточного конденсата есть белок, представляющий его ядро — в случае ядерных спеклов их два», — говорит Акта.

О ложных следах и верном пути

Не случайно прошлые попытки найти общий знаменатель таинственных структур не увенчались успехом. «30 лет учёные окрашивали ядерные спеклы реагентом, который плохо знали, — говорит Акта. — Мы не осознавали, что десятилетиями были в неведении».

С начала 90-х годов ядерные спеклы визуализировали с помощью вещества SC35 — антитела, которое специфически связывается с определёнными участками в спеклах и может окрашивать их с помощью пигментов. Однако до недавнего времени считалось, что антитело распознаёт только небольшой белок SRSF2 — предположение, которое оказалось ошибочным. «Мы хотели использовать антитело в качестве приманки, чтобы „выловить“ спеклы в клетке, — говорит ведущий автор исследования Ибрагим Авар Ильк. — Большим сюрпризом стало обнаружение белка SRRM2, который не был целью нашего эксперимента». Оказалось, что антитело связывается не только с уже известным SRSF2, но особенно и очень хорошо — с SRRM2.

Поиск в эволюционном древе

Хотя последовательность SRRM2 сильно различается у разных видов животных, у белка есть небольшой участок, сохранившийся за сотни миллионов лет эволюции. Ища похожие белки в эволюционном древе, исследователи также обратили внимание на белок SON, который другими научными группами также рассматривался как возможный критический компонент спеклов. «У нас возникла идея, что комбинация этих двух белков может быть фундаментальным строительным блоком спеклов», — говорит Ильк.

Чтобы проверить гипотезу, команда вырастила человеческие клетки с выключенными генами либо для SRRM2, либо для SON. В результате в ядрах клеток остались только сферические остатки спеклов. Когда исследователи «выключили» оба белка одновременно, все спеклы полностью растворились, а ассоциированные с ними белки распределились по всему клеточному ядру. «Мы пришли к выводу, что SRRM2 и SON должны быть каркасом для ядерных спеклов, — говорит Ильк. — Далее мы исследуем, как эти два белка связываются с другими молекулами и как этот процесс контролируется».

Историческое заблуждение имеет последствия

Но результаты имеют и другие, возможно, далеко идущие последствия. «Теперь, когда ясно, что SC35 связывается с другим белком, чем предполагалось, предыдущие исследовательские результаты по ядерным спеклам должны быть тщательно переоценены», — говорит Акта.

Антитело SC35 также широко использовалось в исследованиях болезней, поскольку спеклы были вовлечены в несколько нейродегенеративных состояний, таких как болезнь Хантингтона, спиноцеребеллярная атаксия и дентаторубро-паллидолуизиева атрофия. «Возможно, откроются совершенно новые перспективы для исследований этих заболеваний», — говорит Акта.