"Землетрясение" в клетке: как модификация ядерной ламины поддерживает форму ядра
Генетический материал клетки млекопитающих защищён внутри ядра. Его стабильность и обычно округлую форму обеспечивают ядерная оболочка и ядерная ламина — белковая сеть между внутренней ядерной мембраной и ДНК.
Аномалии формы ядра, такие как микроядра (малые структуры рядом с основным ядром) и ядерные выпячивания (выступы основного ядра), часто наблюдаются при раке и могут серьёзно нарушать целостность генома. Однако молекулярные механизмы их образования до конца не ясны.
Отсутствие MOF вызывает случайную потерю формы ядра
Лаборатория директора Института Макса Планка Асифы Ахтар обнаружила спонтанное накопление микроядер и ядерных выпячиваний в первичных клетках после потери эпигенетического фермента MOF. Этот фермент модифицирует гистоны, открывая упаковку ДНК (хроматин) и активируя гены.
Чтобы найти связь между MOF и аномалиями ядра, команда под руководством аспиранта Адама Карутаса провела поиск всех белков, ацетилируемых MOF в клетке. Анализ показал, что MOF нацелен не только на гистоны, но и на белок ядерной ламины Lamin A/C. Также была идентифицирована связанная с MOF NSL-комплекс, ответственная за это ацетилирование.
Lamin A/C — строительный блок сетчатой ядерной ламины, которая действует как вязкоупругая оболочка ядра. Исследование показало, что потеря ацетилирования Lamin A/C приводит к "размягчению" ядер, делая их уязвимыми к механическому давлению и разрывам. В таких условиях микроядра и выпячивания образуются гораздо чаще.
Геномный коллапс в ядре
"Эти аномалии угрожают целостности генетического материала. Секвенирование ДНК первичных клеток, лишённых MOF, показало настоящее поле боя", — говорит Адам Карутас.
Коллапс ядерной архитектуры "разрывает" части хромосом, в то время как другие остаются нетронутыми. Сегменты отдельных хромосом были разбиты во многих точках и собраны неправильно: целые части отсутствовали, другие были дублированы или включены в неправильной ориентации. Учёные называют эту геномную катастрофу хромотрипсисом (от греч. chromo — хромосома и thripsis — измельчение).
"Такие фатальные события связаны с врождёнными заболеваниями и встречаются в 20-30% высокоагрессивных раков. Однако впервые мы наблюдали хромотрипсис в первичных клетках, лишённых только MOF", — отмечает Карутас.
Отчаянные попытки систем репарации ДНК "починить" повреждения приводят к мутациям, которые в итоге выводят из-под контроль деление и гибель клетки.
Эпигенетический механизм контроля повреждений
Исследуя эпигенетический ландшафт ядерных аномалий, учёные обнаружили, что он кардинально отличается от ландшафта соседних основных ядер.
"В то время как в основных ядрах наблюдался баланс между эухроматином ("рыхло" упакованная ДНК) и гетерохроматином ("плотно" упакованная ДНК), ДНК внутри микроядер и выпячиваний была преимущественно в состоянии гетерохроматина, который обычно подавляет активность генов", — поясняет Карутас.
Учёные назвали это новое явление HENA (Heterochromatin Enrichment in Nuclear Abnormalities — обогащение гетерохроматином ядерных аномалий). Модификации гистонов, как украшение, покрывали ДНК внутри аномалий.
"Самое поразительное, что HENA влияет на транскрипцию генов. Он отключает процесс, в котором ДНК используется как шаблон для синтеза РНК. Таким образом, гены, "запертые" внутри ядерных аномалий и потенциально повреждённые, просто "выключаются", а не экспрессируются. Мы предполагаем, что HENA может играть защитную роль в клетках, накапливающих ядерные аномалии и способных стать канцерогенными", — объясняет Асифа Ахтар.
Предотвращение катастрофы
Учёные надеются, что будущие работы определят роль эпигенетического механизма HENA при заболеваниях, связанных с ядерными аномалиями, например, раке или старении.
Другое многообещающее направление — фармакологическое изменение ацетилирования Lamin A/C. "Мы протестировали ингибиторы гистондеацетилаз — эпигенетические препараты, уже используемые в терапии рака. Они повышают общий уровень ацетилирования белков. В наших первых испытаниях на клетках млекопитающих мы наблюдали увеличение ацетилирования Lamin A/C, которое "спасало" ядра от аномалий по сравнению с клетками, лишёнными MOF", — говорит Карутас.
"То, как регулируется зависимое от MOF ацетилирование Lamin A/C в живых организмах, не понятно. Поэтому полная характеристика этого открытия на моделях мышей в разных тканях или при старении станет следующим логическим шагом и откроет захватывающую возможность раскрыть терапевтический потенциал в будущем", — заключает Асифа Ахтар.