Программирование клеток: важность оболочки
Исследователи из Мюнхенского университета имени Людвига и Максимилиана (LMU) показали, как ядерная оболочка влияет на архитектуру ядра и регуляцию генов. Работа началась с изучения клеток сетчатки ночных животных и привела к фундаментальным выводам об организации геномной ДНК.
Активная часть генома (эухроматин) менее плотно упакована и расположена во внутренних областях ядра. Неактивная ДНК (гетерохроматин) в основном ассоциирована с внутренней стороной ядерной оболочки. Однако в фоторецепторах (палочках) сетчатки ночных животных гетерохроматин локализован в центре ядра, что стало отправной точкой для исследования механизмов, контролирующих распределение хроматина.
Раскрытый фундаментальный принцип
С помощью направленных генетических манипуляций у мыши впервые показано, что существуют два независимых механизма закрепления гетерохроматина на внутренней стороне ядерной оболочки. Они используют два разных компонента внутренней ядерной мембраны в качестве «зажимов»:
ламины A/C
рецептор ламина B (LBR), который сам связывается с ламинами типа B.
В норме эти компоненты используются последовательно. В процессе дифференцировки происходит переключение с LBR на ламины A/C, и всегда доступен хотя бы один тип «крепления». Если оба отсутствуют, неактивный гетерохроматин отскакивает, как разорванная резинка, и коллапсирует в центре ядра. Исследование 39 видов и анализ различных типов тканей у девяти генетических линий мышей позволило заключить, что это переключение является фундаментальным принципом организации генома и клеточной дифференцировки у млекопитающих.
Перспективы для таргетной терапии
Ламины выполняют не только структурную функцию, но и влияют на регуляцию генов. LBR связывает ламины типа B и регулирует популяции стволовых клеток, способствуя экспрессии генов, важных для их пролиферации. Ген ламина A/C кодирует структурный компонент ядерной оболочки и регулирует программы клеточной дифференцировки (например, экспрессию мышечно-специфичных генов). Мутации в этом гене приводят к ламинопатиям — редким генетическим заболеваниям с широким спектром симптомов, включая мышечную дистрофию и прогерию (синдром преждевременного старения).
Предполагается, что мутации в ламине A/C влияют на экспрессию специфических генов во время созревания и дифференцировки клеток, что нарушает их функцию и целостность тканей. Это может объяснять сложные и разнообразные симптомы у пациентов и открыть пути для разработки таргетной терапии ламинопатий.
Таким образом, работа даёт фундаментально новое понимание того, как возникает каждая из множества дифференцированных клеток тела в результате точно регулируемой экспрессии специфического набора генов. Ядерная оболочка играет важнейшую роль в развитии, и то, в какую «оболочку» упакован наш генетический материал, в значительной степени определяет нашу судьбу.