Новые данные об архитектуре X-хромосомы
Исследователи из Массачусетской больницы общего профиля (MGH) обнаружили новые детали, углубляющие понимание того, как самки млекопитающих, включая человека, "заглушают" одну из X-хромосом. Их исследование, опубликованное в Molecular Cell, показывает, как определённые белки изменяют архитектуру X-хромосомы, способствуя её инактивации. Лучшее понимание этого процесса может помочь учёным найти способ обратить его вспять, что потенциально приведёт к лечению тяжёлых генетических заболеваний.
У самок млекопитающих в каждой клетке присутствуют две копии X-хромосомы. Каждая содержит множество генов, но активна может быть только одна из пары. Чтобы предотвратить активность обеих, в процессе развития инактивируется одна хромосома. Этот процесс контролируется некодирующей РНК Xist, которая "расползается" по хромосоме и привлекает другие белки (например, Polycomb репрессивные комплексы) для "заглушения" генов.
Джинни Ли, ведущий автор исследования, считает, что понимание этого явления может привести к лечению врождённых X-сцепленных заболеваний, вызванных мутациями в генах активной X-хромосомы. "Наша цель — реактивировать неактивную X-хромосому, которая несёт здоровую копию гена", — говорит Ли. Это могло бы помочь людям с такими состояниями, как синдром Ретта — тяжёлое заболевание, вызываемое мутацией в гене MECP2 и поражающее в основном девочек.
В этом исследовании Ли и её коллеги изучили роль белковых кластеров — когезинов — в инактивации X-хромосомы. Когезины играют ключевую роль в экспрессии генов, помогая формировать петли в хромосоме, которые сближают ген с его удалённым регуляторным элементом, чтобы ген "включился". Когда работу нужно прекратить, белок WAPL "разрезает" эту петлю. На активной хромосоме такие петли постоянно образуются и разрушаются.
На инактивированной X-хромосоме эти петли подавлены. Как уже показала команда Ли, Xist "вытесняет" большую часть когезинов с неактивной хромосомы, что необходимо для изменения её формы и структуры в процессе "заглушения".
В новой работе, используя эмбриональные стволовые клетки самок мышей и технологию деградации белков, учёные выяснили, что происходит при манипуляции уровнями когезина или WAPL во время инактивации. Ключевые выводы:
- Если уровень когезина становится слишком высоким, X-хромосома не может правильно инактивироваться. Удержание когезинов (которые в норме должны быть вытеснены) мешает хромосоме свернуться в неактивную форму и нарушает "заглушение" генов.
- Для успешной инактивации необходим тонкий баланс между вытеснением и удержанием когезинов.
- Манипуляции с когезином на активной X-хромосоме придают ей
некоторые черты неактивной:
- При недостатке когезина на активной хромосоме появляются "суперпетли", обычно характерные только для неактивной.
- При избытке когезина активная хромосома образует мегадомены ("два больших сгустка"), также уникальные для неактивного состояния.
"Тот факт, что мы можем придать активной X-хромосоме некоторые черты неактивной, просто меняя уровень когезина, интригует", — отмечает Ли.
Эти результаты показывают, что форма и структура X-хромосомы играют жизненно важную роль в том, чтобы Xist могла распространиться по ней и добиться инактивации. "Чем больше мы узнаём о том, что важно для "заглушения" X-хромосомы, — говорит Ли, — тем больше вероятность, что мы найдём способы реактивировать её и лечить такие состояния, как синдром Ретта".