РНК и инактивация X-хромосомы: новые данные о биофизическом поведении

В клетках человека женщины имеют две X-хромосомы (XX), а мужчины — одну X и одну Y (XY). В каждой женской клетке одна из X-хромосом должна быть инактивирована — «смята» так, чтобы её генетический код нельзя было считать.

Ключевую роль в этом процессе играет Xist RNA — длинная некодирующая молекула РНК, которая отвечает за «смятие» одной копии X-хромосомы. Без Xist эмбрион не развивается. Однако оставалось неясным, что мешает Xist инактивировать другие хромосомы в клетке.

Новое исследование в журнале Cell от учёных из Mass General Brigham и Tsinghua-Peking Center for Life Sciences раскрывает силы, ограничивающие движение этой РНК. Это открытие может иметь значение для будущего лечения заболеваний, сцепленных с X-хромосомой.

«Xist важен для человеческих болезней — если мы сможем изменить его экспрессию, это может повлиять на лечение редких заболеваний, связанных с X-хромосомой», — говорит ведущий автор Джинни Ли.

Исследователи предположили, что при генетических нарушениях из-за мутации на X-хромосоме инактивированная X-хромосома может служить «резервной копией». Её реактивация потенциально могла бы обратить болезнь. Но если бы Xist диффундировал к другим хромосомам, он инактивировал бы и их.

В коллаборации команды Джинни Ли и Пилонга Ли (Университет Цинхуа) обнаружили, что Xist RNA работает с белком-партнёром HNRNPK, обладающим особыми биофизическими свойствами.

Механизм, ограничивающий Xist:

• Белок HNRNPK образует жёсткую каплевидную структуру («каплю масла»).
• При контакте с Xist RNA эта капля «втягивает» РНК внутрь себя.
• Xist «размягчает» каплю HNRNPK, делая её более гибкой, что позволяет ей распространяться и инкапсулировать X-хромосому.
• В свою очередь, Xist оказывается «заперт» внутри этой капли, что мешает ему перемещаться к другим хромосомам.

Джинни Ли использует аналогию с заправкой для салата, чтобы описать этот процесс фазового разделения:

«Если каждый молекулярный игрок — это ингредиент лимонного винегрета, то HNRNPK — оливковое масло, а Xist — лимонное масло, которое смешивается с маслом HNRNPK и растворяется. Все остальные хромосомы образуют уксус. Масло и уксус не смешиваются, как бы их ни трясли. Таким образом, Xist отделён фазовым разделением от других хромосом».

Эта работа открывает путь к изучению новых подходов к лечению некоторых типов генетических нарушений.